Nortriptyline och risken för allvarliga biverkningar

Nortriptylin är en tricyklisk antidepressiv medicin som vanligtvis ordineras till äldre vuxna för behandling av depression och neuropatisk smärta. Primärt metaboliseras den av det hepatiska cytochrom P450 2D6-enzymet och utsöndras i mycket liten omfattning oförändrad via njurarna. Emellertid utsöndras vissa av dess metaboliter genom njurarna. Förändrad farmakokinetik hos nortriptylin, tillsammans med minskat proteinbindande hos patienter med nedsatt njurfunktion, kan leda till ökad systemisk exponering. Sammantaget kan detta öka risken för att utveckla nortriptylinrelaterade biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Det vanligaste måttet för att bedöma njurfunktion i rutinmässig klinisk vård är den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR), vilket anges i laboratorierapporter som ml/min/1,73 m². En normal eGFR är >90 ml/min/1,73 m², och ett värde <45 ml/min/1,73 m² anses vara lågt.

Produktmonografer rekommenderar försiktighet vid användning av nortriptylin hos patienter med nedsatt njurfunktion, men ger inga specifika doseringsrekommendationer för dessa patienter. Nortriptylin har inte studerats väl hos patienter med låg njurfunktion (eGFR <45 ml/min/1,73 m²).

Forskarna syftar till att genomföra en populationsbaserad kohortstudie bland äldre vuxna med låg njurfunktion, där risken för allvarliga biverkningar jämförs mellan de som inleder behandling med hög dos (>10–150 mg/dag) kontra låg dos (10 mg/dag) nortriptylin i öppenvården.

Metod:

I denna populationsbaserade retrospektiva kohortstudie kommer berättigade deltagare att omfatta äldre vuxna (≥66 år) med eGFR <45 ml/min/1,73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som fick ett nytt öppenvårdsrecept för oral nortriptylin. I Ontario kommer rekryteringen att ske mellan 1 januari 2008 och 1 december 2025.

Baserat på den ordinerade dagliga dosen vid behandlingsstart kommer individer som inleder behandling med nortriptylin att kategoriseras i två grupper: hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos (10 mg/dag) nortriptylin.

Propensity score-viktning kommer att användas för att säkerställa att båda grupperna är välbalanserade med avseende på en omfattande uppsättning mätta baslinjeegenskaper. Det primära utfallet kommer att vara en 30-dagars sammansättning av besök på akutmottagning, sjukhusinläggning av vilken orsak som helst eller död av vilken orsak som helst.

*Bakgrund* Nortriptylin är en tricyklisk antidepressiv medicin som vanligtvis används hos äldre vuxna med låg njurfunktion för behandling av större depressiv störning och neuropatisk smärta, över ett intervall av dagliga doser. Allvarliga biverkningar associerade med nortriptylin som rapporterats i litteraturen inkluderar hjärtarytmier, hypotoni, fall, antikolinerga effekter och centralnervösa biverkningar som delirium.

Säkerhetsdata om dosering av nortriptylin hos patienter med låg njurfunktion är överlag begränsade, vilket understryker behovet av en populationsbaserad studie för att bedöma dess säkerhetsprofil i verkligheten och informera om bättre vård.

Att förstå de dos-specifika riskerna med att inleda behandling med hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos nortriptylin (10 mg/dag) hos äldre vuxna med låg njurfunktion kan bidra till säkrare ordination och förbättra kliniska utfall i denna population.

*Mål* Finns det en högre 30-dagarsrisk för ett sammansatt utfall av besök på akutmottagning av vilken orsak som helst, sjukhusinläggning av vilken orsak som helst eller död av vilken orsak som helst bland äldre vuxna med låg njurfunktion (en eGFR <45 ml/min per 1,73 m² men som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som inleder behandling med hög dos (>10–150 mg/dag) kontra låg dos (10 mg/dag) nortriptylin i öppenvården?

*Studiedesign och miljö* Forskarna föreslår en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie med länkade administrativa hälsodata från Ontario. Om Ontariokohorten är för liten för att generera tillförlitliga skattningar kommer forskarna att utöka studien genom att utföra en analys med hjälp av Albertas administrativa hälsodata.

Ontariodata kommer att hämtas från ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Det erbjuder säkra, krypterade data på individnivå för invånare i Ontario, alla med universell tillgång till sjukhus- och läkartjänster inom ett statligt finansierat, enskild betalare-hälsovårdssystem. Användningen av data i denna studie är auktoriserad enligt avsnitt 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, vilket inte kräver granskning av en forskningsetikkommitté. Informationen som behövs för att analysera de primära utfallen finns tillgänglig i specifika databaser inom ICES-systemet: data om sjukhusinläggningar av vilken orsak som helst i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, besök på akutmottagning i National Ambulatory Care Reporting System och dödlighet i Registered Persons Database.

Om forskarna fortsätter med att genomföra studien i Alberta och kombinerar resultaten med Ontario, kommer Albertadata att nås via Alberta Kidney Disease Network; denna dataset slutar ~ 2021.

Forskarna registrerar offentligt studieprotokollet och dokumenterar studiebeskrivningen, designen och den statistiska analysen innan utförandet av utfallsanalyser. Resultaten av denna studie kommer att rapporteras i enlighet med REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD)-rapporteringsriktlinjer.

*Studiepopulation* Forskarna kommer att inkludera alla äldre vuxna (≥66 år) med en eGFR <45 ml/min per 1,73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som fick ett nytt öppenvårdsrecept för oral nortriptylin. Utleveransdatumet för receptet kommer att fungera som indexdatum. Endast det första berättigade receptet kommer att inkluderas för att säkerställa unikt kohortinträde; varje individ får endast ingå i kohorten en gång.

*Baslinjeegenskaper* Journaler, folkräkningsfiler, sjukhusutskrivningsregister, laboratoriedata och läkarersättningsanspråk kommer att tillhandahålla baslinjevariabler, inklusive demografiska egenskaper (som ålder, kön, landsbygdsbosättning, grannskapsinkomstkvintil, etc.), komorbiditeter och läkemedelsanvändning. Baslinjekomorbiditeter och sjukvårdsutnyttjande kommer att bedömas med 5-års och 1-års tillbakablickande perioder från indexdatum. Baslinjeläkemedelsanvändning kommer att bedömas inom 120 dagar före indexdatum.

*Statistisk analysplan* Kategoriska variabler kommer att sammanfattas som frekvenser och proportioner, medan kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas som medelvärden med standardavvikelser (SD) eller medianer med interkvartilavstånd (IQR), beroende på vad som är lämpligt.

Baslinjeegenskaper kommer att jämföras mellan exponeringsgrupper med standardiserade medeldifferenser (SMD), där ett absolut SMD större än 10% anses indikera en meningsfull obalans. Detta tillvägagångssätt kommer att användas för den primära jämförelsen mellan hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos (10 mg/dag) nortriptylin.

Balansering av jämförelsegrupp: Forskarna kommer att använda invers sannolikhet för behandlingsviktning (IPTW) på propensity score för att balansera baslinjeegenskaper mellan exponeringsgrupperna, inklusive prediktorer för nortriptylinanvändning.

Propensity scores kommer att genereras med en multivariabel logistisk regressionsmodell med alla baslinjeegenskaper.

Genomsnittlig behandlingseffekt hos de behandlade (ATT)-vikter kommer att användas, där patienter i lågdosnortriptylingruppen kommer att tilldelas vikter beräknade som (propensity score / [1 - propensity score]) och patienter i högdosnortriptylingruppen kommer att få en vikt på 1. Denna metod kommer att producera en viktad pseudopopulation där fördelningen av mätta baslinjeegenskaper i lågdosnortriptylingruppen är balanserad mot den i högdosnortriptylingruppen. Baslinjeegenskaper kommer att jämföras mellan grupper med standardiserade differenser i både oviktade och viktade urval.

Deltagarobservationstid kommer att censureras vid tidpunkten för det första inträffandet av det intressanta utfallet, död (om inte det intressanta utfallet) eller 30 dagar efter indexdatum, beroende på vilket som inträffar först.

Regressionsanalys: För att utvärdera det primära utfalls sammansatta mått av besök på akutmottagning av vilken orsak som helst, sjukhusinläggning av vilken orsak som helst eller död av vilken orsak som helst, kommer forskarna att tillämpa en modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoten (95% konfidensintervall) och binomial regression för att uppskatta riskdifferensen (95% konfidensintervall) med den viktade kohorten, med lågdosnortriptylingruppen som referens.

Sekundära analyser:

Forskarna kommer att utföra oberoende testning för alla sekundära utfall utan justering för multipla jämförelser. Varje utfall kommer att analyseras och rapporteras oberoende. I enlighet med bästa praxis kommer det primära utfallet att presenteras med sitt P-värde, och forskarna kommer att rapportera alla sekundära utfall med punktskattningar med 95% konfidensintervall.

Ytterligare analyser: Forskarna planerar att genomföra sex ytterligare analyser.

1. Effektmåttmodifiering (EMM):

   För att utvärdera EMM kommer forskarna att utöka kohorten till alla eGFR-nivåer och kategorisera dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45–<60 och <45 ml/min/1,73 m². Baslinjeegenskaper mellan hög dos (>10 mg/dag) och låg dos (10 mg/dag) nortriptylin kommer att bedömas med standardiserade differenser för alla njurfunktionskategorier kombinerat, och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna (≥60, 45–<60 och <45 ml/min/1,73 m²).

   För att ytterligare balansera baslinjeegenskaper mellan hög dos (>10 mg/dag) och låg dos (10 mg/dag) nortriptylingrupper, kommer forskarna att tillämpa IPTW-metoden (beskriven ovan), baserat på propensity scores för alla eGFR-kategorier kombinerat och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna.

   EMM på den absoluta skalan för det primära sammansatta utfallet (30-dagars sammansatt utfall av besök på akutmottagning av vilken orsak som helst, sjukhusinläggning av vilken orsak som helst eller död av vilken orsak som helst) kommer att undersökas över tre baslinje-eGFR-kategorier.

   EMM kommer att bedömas på både den additiva och multiplikativa skalan. För additiv interaktion kommer forskarna att använda binomial regression med en identitetslänk för att uppskatta riskdifferenser, inklusive en interaktionsterm mellan hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos nortriptylin (10 mg/dag) och eGFR-strata.

   För multiplikativ interaktion kommer forskarna att använda modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoter, inklusive en interaktionsterm mellan hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos nortriptylin (10 mg/dag) och eGFR-strata.

2. Vårt intresse av att undersöka säkerheten hos nortriptylin hos äldre vuxna med låg njurfunktion härrör från högkapacitetsberäkningsanalys där forskarna utförde 700+ populationsbaserade, nyanvändarkohortstudier, var och en jämförde 74 akuta (30-dagars) utfall över strata av njurfunktion. I denna analys jämfördes nortriptylin mot icke-användare separat; forskarna fann tecken på skada, vilket fick oss att genomföra den aktuella studien. Högkapacitetsanalysen kördes med Ontariodata från 1 januari 2008 till 1 mars 2020. För att bekräfta resultaten, när det inte finns någon överlappning, kommer forskarna att utföra analysen med begränsning av kohorten efter 1 mars 2020.

   Undersök om associationen mellan hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos nortriptylin (10 mg/dag) och det primära utfallet är annorlunda (modifierad) i 2 periodkategorier (perioden före slutdatum för högkapacitetsberäkningen och perioden efter slutdatum för högkapacitetsberäkningen).

   Forskarna kommer att utföra analys begränsad till den icke-överlappande perioden, dvs. efter 1 mars 2020.

3. Beräkna hazardkvoten för alla utfall inom 30 dagar, vilket illustrerar interventionens effekt på varje utfall över tid. Forskarna förväntar sig att resultaten för hazardkvoter liknar riskkvoter. Även om skillnaden mellan hazardkvoter och riskkvoter kan vara minimal under en kort uppföljningsperiod, erbjuder hazardkvoten ytterligare insikt genom att ta hänsyn till tid-till-händelse-analys.
4. Jämför hög dos (>10–150 mg/dag) och låg dos nortriptylin (10 mg/dag) med icke-användare av nortriptylin separat, för att kontextualisera storleken och riktningen av risk som observerats i dosjämförelseanalysen. Denna analys kommer att följa en nyanvändardesign och tillämpa propensity score-viktning för att balansera baslinjeegenskaper mellan nortriptylinanvändare och icke-användare.
5. Forskarna kommer att utföra E-värdeanalyser för att bestämma den minsta associationsstyrka en omätt förväxlingsfaktor skulle behöva ha med både det ordinerade läkemedlet och det intressanta utfallet (medan justering för mätta kovariater) för att eliminera den observerade associationen.

6. Bland patienter med låg njurfunktion (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) kommer forskarna att genomföra förutbestämda undergruppsanalyser för att undersöka om associationen mellan hög dos (>10–150 mg/dag) kontra låg dos nortriptylin (10 mg/dag) användare och det 30-dagars primära sammansatta utfallet skiljer sig mellan baslinje-eGFR-kategorier (<45–30 och <30 ml/min/1,73 m²). Effektmåttmodifiering kommer att bedömas på både den additiva och multiplikativa skalan med interaktionstermer i viktade regressionsmodeller.

   • Kombinera utfallsresultat från Ontario och Alberta* Detta tillvägagångssätt kommer endast att användas om forskarna fortsätter med att genomföra analysen i Alberta. Integritetsskyddande metod: Forskarna planerar att använda en integritetsskyddande Cox-baserad metod för att uppskatta riskkvoter i flerplatsstudier där data på individnivå inte kan delas på grund av integritetsbegränsningar. Den föreslagna metoden kräver endast en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins till forskningsteamet. Den producerar resultat identiska med dem från en motsvarande log-binomial regression med kombinerade data på individnivå. Metoden utvecklades genom att anpassa riskuppsättningstabellmetoden för överlevnadsutfall, antager stratifierade, provinsspecifika baslinjerisker och tillåter förväxlingsmildrande strategier, såsom propensity score-matchning eller viktning, att tillämpas individuellt i varje provins. Varje provins kommer oberoende att beräkna dessa sammanfattningstabeller med sina data på individnivå. Sammanfattningsnivåriskuppsättningstabellerna som genereras i Alberta kommer att delas i en enda dataöverföring till koordinerande plats analytiker, som kommer att använda dem för att uppskatta de kombinerade riskkvoterna och 95% konfidensintervall. Detta kommer att möjliggöra robust, konsekvent analys samtidigt som dataintegriteten upprätthålls och regleringskrav uppfylls. För att följa integritetsregler och minimera risken för att identifiera någon individ kommer antalet deltagare i manuskriptet att undertryckas för 5 eller färre deltagare (rapporteras som ≤5). Alla teammedlemmar kommer att underteckna eventuella nödvändiga datakonfidentialitets- och dataanvändningsavtal.