Nortriptilina e o Risco de Eventos Adversos Graves

A nortriptilina é um antidepressivo tricíclico frequentemente prescrito em adultos mais velhos para o tratamento da depressão e da dor neuropática. Principalmente, é metabolizada pela enzima hepática citocromo P450 2D6 e sofre excreção renal mínima como fármaco inalterado. No entanto, alguns dos seus metabolitos são excretados através dos rins. A farmacocinética alterada da nortriptilina, juntamente com a ligação proteica reduzida em doentes com função renal baixa, pode levar a uma exposição sistémica aumentada. No seu conjunto, isto pode aumentar o risco de desenvolver eventos adversos relacionados com a nortriptilina em doentes com função renal baixa.

A medida mais comum para avaliar a função renal nos cuidados clínicos de rotina é a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), expressa nos relatórios laboratoriais como mL/min/1.73 m2. Uma eGFR normal é >90 mL/min/1.73 m2, e um valor <45 mL/min/1.73 m2 é considerado baixo.

Os monografias do produto aconselham precaução ao usar nortriptilina em doentes com função renal reduzida, mas não fornecem recomendações posológicas específicas para estes doentes. A nortriptilina não foi bem estudada em doentes com função renal baixa (eGFR <45 mL/min/1.73 m2).

Os investigadores pretendem realizar um estudo de coorte baseado na população entre adultos mais velhos com função renal baixa, comparando o risco de eventos adversos graves entre aqueles que iniciam nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) versus dose baixa (10 mg/dia) em contexto ambulatório.

Métodos:

Neste estudo de coorte retrospetivo baseado na população, os participantes elegíveis incluirão adultos mais velhos (≥66 anos) com eGFR <45 mL/min/1.73 m² (que não estão a receber diálise ou têm historial de transplante renal) a quem foi dispensada uma nova prescrição ambulatória de nortriptilina oral. No Ontário, o recrutamento ocorrerá entre 1 de janeiro de 2008 e 1 de dezembro de 2025.

Com base na dose diária prescrita no início do tratamento, os indivíduos que iniciam nortriptilina serão categorizados em dois grupos: nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e nortriptilina em dose baixa (10 mg/dia).

Será utilizada a ponderação por pontuação de propensão para garantir que ambos os grupos estejam bem equilibrados num conjunto abrangente de características basais medidas. O resultado primário será um composto de 30 dias de visita ao serviço de urgência, hospitalização por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa.

*Antecedentes* A nortriptilina é um antidepressivo tricíclico comumente usado em adultos mais velhos com função renal baixa para o tratamento do transtorno depressivo maior e da dor neuropática, numa variedade de doses diárias. Eventos adversos graves associados à nortriptilina relatados na literatura incluem arritmias cardíacas, hipotensão, quedas, efeitos anticolinérgicos e eventos adversos relacionados com o sistema nervoso central, como delirium.

No geral, os dados de segurança sobre a dosagem de nortriptilina em doentes com função renal baixa são limitados, destacando a necessidade de um estudo baseado na população para avaliar o seu perfil de segurança no mundo real e informar melhores cuidados.

Compreender os riscos específicos da dose ao iniciar nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) em adultos mais velhos com função renal baixa pode ajudar a informar uma prescrição mais segura e melhorar os resultados clínicos nesta população.

*Objetivo* Existe um risco maior de 30 dias de um resultado composto de visita ao serviço de urgência por qualquer causa, hospitalização por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa entre adultos mais velhos com função renal baixa (uma eGFR <45 mL/min por 1.73 m2 mas que não estão a receber diálise ou têm historial de transplante renal) que iniciam nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) versus dose baixa (10 mg/dia) em contexto ambulatório?

*Desenho e contexto do estudo* Os investigadores propõem um estudo de coorte retrospetivo baseado na população utilizando dados administrativos de saúde ligados do Ontário. Se a coorte do Ontário for demasiado pequena para gerar estimativas fiáveis, os investigadores irão aumentar o estudo realizando uma análise utilizando dados administrativos de saúde de Alberta.

Os dados do Ontário serão provenientes do ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Oferece dados individuais seguros e encriptados para residentes do Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos sob um sistema de saúde de pagador único financiado pelo governo. A utilização de dados neste estudo é autorizada ao abrigo da secção 45 da Lei de Proteção de Informação de Saúde Pessoal do Ontário, que não requer revisão por uma comissão de ética de investigação. A informação necessária para analisar os resultados primários está disponível em bases de dados específicas dentro do sistema ICES: dados sobre hospitalizações por qualquer causa na Base de Dados de Resumo de Alta do Instituto Canadense de Informação de Saúde, visitas ao serviço de urgência no Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios e mortalidade na Base de Dados de Pessoas Registadas.

Se os investigadores prosseguirem com a realização do estudo em Alberta e combinarem os resultados com os do Ontário, os dados de Alberta serão acedidos através da Alberta Kidney Disease Network; este conjunto de dados termina em ~2021.

Os investigadores estão a registar publicamente o protocolo do estudo e a documentar a descrição, o desenho e a análise estatística antes de realizar as análises de resultados. Os resultados deste estudo serão relatados aderindo às diretrizes de relato REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*População do Estudo* Os investigadores incluirão todos os adultos mais velhos (≥66 anos) com uma eGFR <45 mL/min por 1.73 m2 (que não estão a receber diálise ou têm historial de transplante renal) que receberam uma nova prescrição ambulatória de nortriptilina oral. A data de dispensa da prescrição servirá como data índice. Apenas a primeira prescrição elegível será incluída para garantir uma entrada única na coorte; cada indivíduo pode entrar na coorte apenas uma vez.

*Características Basais* Registos de saúde, ficheiros de censo, registos de alta hospitalar, dados laboratoriais e reclamações médicas fornecerão variáveis basais, incluindo características demográficas (como idade, sexo, ruralidade, quintil de rendimento do bairro, etc.), comorbilidades e utilização de medicação. As comorbilidades basais e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de retrospetiva de 5 anos e 1 ano a partir da data índice. A utilização de medicação basal será avaliada dentro de 120 dias antes da data índice.

*Plano de análise estatística* As variáveis categóricas serão resumidas como frequências e proporções, enquanto as variáveis contínuas serão resumidas como médias com desvios padrão (DPs) ou medianas com intervalos interquartis (IIQs), conforme apropriado.

As características basais serão comparadas entre os grupos de exposição utilizando diferenças médias padronizadas (DMPs), com uma DMP absoluta superior a 10% considerada indicativa de um desequilíbrio significativo. Esta abordagem será utilizada para a comparação primária entre nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia).

Equilíbrio do grupo comparador: Os investigadores utilizarão a ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW) na pontuação de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos de exposição, incluindo preditores da utilização de nortriptilina.

As pontuações de propensão serão geradas utilizando um modelo de regressão logística multivariável com todas as características basais.

Serão utilizados pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT), onde os doentes no grupo de nortriptilina em dose baixa receberão pesos calculados como (pontuação de propensão / [1 - pontuação de propensão]) e os doentes no grupo de nortriptilina em dose alta receberão um peso de 1. Este método produzirá uma pseudopopulação ponderada na qual a distribuição das características basais medidas no grupo de nortriptilina em dose baixa está equilibrada com a do grupo de nortriptilina em dose alta. As características basais serão comparadas entre grupos utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas.

O tempo de observação dos participantes será censurado no momento da primeira ocorrência do resultado de interesse, morte (se não for o resultado de interesse) ou 30 dias após a data índice, o que ocorrer primeiro.

Análise de regressão: Para avaliar a medida composta do resultado primário de visita ao serviço de urgência por qualquer causa, hospitalização por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa, os investigadores aplicarão uma análise de regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (intervalos de confiança de 95%) e regressão binomial para estimar a diferença de risco (intervalos de confiança de 95%) utilizando a coorte ponderada, com o grupo de nortriptilina em dose baixa como referente.

Análises secundárias:

Os investigadores realizarão testes independentes para todos os resultados secundários sem ajustar para comparações múltiplas. Cada resultado será analisado e relatado independentemente. De acordo com as melhores práticas, o resultado primário será apresentado com o seu valor P, e os investigadores reportarão todos os resultados secundários utilizando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises adicionais: Os investigadores planeiam realizar seis análises adicionais.

1. Modificação da medida de efeito (MME):

   Para avaliar a MME, os investigadores expandirão a coorte para todos os níveis de eGFR e categorizá-los-ão em três grupos: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m2. As características basais entre a nortriptilina em dose alta (>10 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas, e dentro de cada uma das três categorias de eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m²).

   Para equilibrar ainda mais as características basais entre os grupos de nortriptilina em dose alta (>10 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia), os investigadores aplicarão o método IPTW (descrito acima), com base em pontuações de propensão para todas as categorias de eGFR combinadas e dentro de cada uma das três categorias de eGFR.

   A MME na escala absoluta para o resultado composto primário (resultado composto de 30 dias de visita ao serviço de urgência por qualquer causa, hospitalização por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa) será examinada em três categorias basais de eGFR.

   A MME será avaliada nas escalas aditiva e multiplicativa. Para interação aditiva, os investigadores utilizarão regressão binomial com ligação identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) e estratos de eGFR.

   Para interação multiplicativa, os investigadores utilizarão análise de regressão de Poisson modificada para estimar riscos relativos, incluindo um termo de interação entre nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) e estratos de eGFR.

2. O nosso interesse em examinar a segurança da nortriptilina em adultos mais velhos com função renal baixa deriva de uma análise de computação de alto débito na qual os investigadores executaram mais de 700 estudos de coorte baseados na população, de novos utilizadores, cada um comparando 74 resultados agudos (30 dias) entre estratos de função renal. Nesta análise, a nortriptilina foi comparada separadamente com não utilizadores; os investigadores encontraram sinais de dano, levando-nos a realizar o presente estudo. A análise de alto débito foi executada utilizando dados do Ontário de 1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020. Para confirmar os resultados, quando não houver sobreposição, os investigadores realizarão a análise restringindo a coorte após 1 de março de 2020.

   Examinar se a associação entre nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) e o resultado primário é diferente (modificada) em 2 categorias de período (o período antes da data de fim da computação de alto débito, e o período após a data de fim da computação de alto débito).

   Os investigadores realizarão análise restrita ao período de não sobreposição, ou seja, após 1 de março de 2020.

3. Calcular o risco relativo instantâneo para todos os resultados dentro de 30 dias, ilustrando o efeito da intervenção em cada resultado ao longo do tempo. Os investigadores esperam resultados de riscos relativos instantâneos semelhantes aos riscos relativos. Embora a diferença entre riscos relativos instantâneos e riscos relativos possa ser mínima num período de seguimento curto, o risco relativo instantâneo oferece informações adicionais ao considerar a análise de tempo até ao evento.
4. Comparar nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) e dose baixa (10 mg/dia) com não utilizadores de nortriptilina, separadamente, para contextualizar a magnitude e direção do risco observado na análise de comparação de doses. Esta análise seguirá um desenho de novo utilizador e aplicará ponderação por pontuação de propensão para equilibrar as características basais entre utilizadores e não utilizadores de nortriptilina.
5. Os investigadores realizarão análises de valor E para determinar a força de associação mínima que um fator de confusão não medido precisaria ter tanto com o fármaco prescrito como com o resultado de interesse (enquanto ajusta para covariáveis medidas) para eliminar a associação observada.

6. Entre doentes com função renal baixa (eGFR <45 mL/min/1.73 m²), os investigadores realizarão análises de subgrupos pré-especificadas para examinar se a associação entre utilizadores de nortriptilina em dose alta (>10-150 mg/dia) versus dose baixa (10 mg/dia) e o resultado composto primário de 30 dias difere entre categorias basais de eGFR (<45-30 e <30 mL/min/1.73 m²). A modificação da medida de efeito será avaliada nas escalas aditiva e multiplicativa utilizando termos de interação em modelos de regressão ponderados.

   • Combinação de Resultados do Ontário e Alberta* Esta abordagem será utilizada apenas se os investigadores prosseguirem com a realização da análise em Alberta. Método de preservação da privacidade: Os investigadores planeiam utilizar uma abordagem baseada em Cox de preservação da privacidade para estimar riscos relativos em estudos multissítio onde os dados individuais não podem ser partilhados devido a restrições de privacidade. O método proposto requer apenas uma única transferência de resultados de nível resumo de cada província para a equipa de investigação. Produz resultados idênticos aos de uma regressão log-binomial correspondente com dados individuais combinados. O método foi desenvolvido adaptando a abordagem da tabela de conjunto de risco para resultados de sobrevivência, assumindo riscos basais estratificados e específicos da província, e permitindo que estratégias de mitigação de confusão, como emparelhamento ou ponderação por pontuação de propensão, sejam aplicadas individualmente em cada província. Cada província calculará independentemente estas tabelas resumo utilizando os seus dados individuais. As tabelas resumo de conjunto de risco geradas em Alberta serão partilhadas numa única transferência de dados para o analista do local coordenador, que as utilizará para estimar os riscos relativos combinados e os intervalos de confiança de 95%. Isto permitirá uma análise robusta e consistente, mantendo a privacidade dos dados e garantindo a conformidade regulamentar. Para cumprir os regulamentos de privacidade e minimizar o risco de identificar qualquer indivíduo, no manuscrito, o número de participantes será suprimido para 5 ou menos participantes (relatado como ≤5). Todos os membros da equipa assinarão quaisquer acordos de confidencialidade e utilização de dados necessários.