Нортриптилин и риск серьезных нежелательных явлений

Нортриптилин — трициклический антидепрессант, часто назначаемый пожилым людям для лечения депрессии и нейропатической боли. В основном он метаболизируется печеночным ферментом цитохрома P450 2D6 и минимально выводится почками в неизмененном виде. Однако некоторые его метаболиты выводятся через почки. Измененная фармакокинетика нортриптилина, наряду со сниженным связыванием с белками у пациентов с низкой функцией почек, может привести к увеличению системной экспозиции. В целом это может повысить риск развития нежелательных явлений, связанных с нортриптилином, у пациентов с низкой функцией почек.

Наиболее распространенным показателем для оценки функции почек в рутинной клинической практике является расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), выражаемая в лабораторных отчетах как мл/мин/1,73 м². Нормальная рСКФ составляет >90 мл/мин/1,73 м², а значение <45 мл/мин/1,73 м² считается низким.

В монографиях препарата рекомендуется соблюдать осторожность при применении нортриптилина у пациентов со сниженной функцией почек, но конкретные рекомендации по дозировке для этих пациентов не предоставляются. Нортриптилин недостаточно изучен у пациентов с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²).

Исследователи планируют провести популяционное когортное исследование среди пожилых людей с низкой функцией почек, сравнивая риск серьезных нежелательных явлений среди тех, кто начинает прием высокодозового (>10-150 мг/сут) и низкодозового (10 мг/сут) нортриптилина в амбулаторных условиях.

Методы:

В этом популяционном ретроспективном когортном исследовании подходящие участники будут включать пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которым была выписана новая амбулаторная рецептура на пероральный нортриптилин. В Онтарио набор будет происходить с 1 января 2008 года по 1 декабря 2025 года.

На основе назначенной суточной дозы на момент начала лечения лица, начинающие прием нортриптилина, будут разделены на две группы: высокодозовый (>10-150 мг/сут) и низкодозовый (10 мг/сут) нортриптилин.

Для обеспечения сбалансированности обеих групп по комплексному набору измеренных базовых характеристик будет использоваться взвешивание по склонности. Первичным исходом будет 30-дневный композитный показатель: посещение отделения неотложной помощи, госпитализация по любой причине или смертность по любой причине.

*Обоснование* Нортриптилин — трициклический антидепрессант, часто используемый у пожилых людей с низкой функцией почек для лечения большого депрессивного расстройства и нейропатической боли, в диапазоне различных суточных доз. Серьезные нежелательные явления, связанные с нортриптилином, о которых сообщается в литературе, включают сердечные аритмии, гипотензию, падения, антихолинергические эффекты и нежелательные явления, связанные с центральной нервной системой, такие как делирий.

В целом, данные о безопасности дозирования нортриптилина у пациентов с низкой функцией почек ограничены, что подчеркивает необходимость популяционного исследования для оценки его профиля безопасности в реальных условиях и информирования о более качественном лечении.

Понимание специфических для дозы рисков начала приема высокодозового (>10-150 мг/сут) и низкодозового нортриптилина (10 мг/сут) у пожилых людей с низкой функцией почек может помочь в более безопасном назначении и улучшении клинических исходов в этой популяции.

*Цель* Существует ли более высокий 30-дневный риск композитного исхода (посещение отделения неотложной помощи по любой причине, госпитализация по любой причине или смертность по любой причине) среди пожилых людей с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м², но не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которые начинают прием высокодозового (>10-150 мг/сут) по сравнению с низкодозовым (10 мг/сут) нортриптилином в амбулаторных условиях?

*Дизайн и условия исследования* Исследователи предлагают провести популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио. Если когорта Онтарио окажется слишком мала для получения надежных оценок, исследователи расширят исследование, проведя анализ с использованием административных данных о здоровье Альберты.

Данные Онтарио будут получены из ICES (Институт клинических оценочных наук; ices.on.ca). Он предоставляет безопасные, зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии с разделом 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, который не требует рассмотрения советом по этике исследований. Информация, необходимая для анализа первичных исходов, доступна в конкретных базах данных системы ICES: данные о госпитализациях по любой причине в Базе данных выписок Канадского института информации о здравоохранении, посещениях отделений неотложной помощи в Национальной системе отчетности по амбулаторной помощи и смертности в Реестре зарегистрированных лиц.

Если исследователи решат провести исследование в Альберте и объединить результаты с данными Онтарио, доступ к данным Альберты будет осуществляться через Сеть по заболеваниям почек Альберты; этот набор данных заканчивается примерно в 2021 году.

Исследователи публично регистрируют протокол исследования и документируют описание, дизайн и статистический анализ до проведения анализа исходов. Результаты этого исследования будут представлены в соответствии с руководящими принципами отчетности RECORD (Отчетность исследований, проведенных с использованием рутинно собираемых данных наблюдений о здоровье).

*Исследуемая популяция* Исследователи включат всех пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которые получили новую амбулаторную рецептуру на пероральный нортриптилин. Дата выдачи рецепта будет служить индексной датой. Будет включен только первый подходящий рецепт для обеспечения уникального входа в когорту; каждый человек может войти в когорту только один раз.

*Базовые характеристики* Медицинские записи, переписные файлы, записи о выписке из больницы, лабораторные данные и заявления врачей предоставят базовые переменные, включая демографические характеристики (такие как возраст, пол, сельская местность, квинтиль дохода района и т.д.), сопутствующие заболевания и использование лекарств. Базовые сопутствующие заболевания и использование медицинских услуг будут оцениваться с использованием 5-летнего и 1-летнего периодов ретроспективного анализа от индексной даты. Базовое использование лекарств будет оцениваться в течение 120 дней до индексной даты.

*План статистического анализа* Категориальные переменные будут суммированы как частоты и пропорции, а непрерывные переменные — как средние значения со стандартными отклонениями (СО) или медианы с межквартильными размахами (МКР), в зависимости от ситуации.

Базовые характеристики будут сравниваться между группами воздействия с использованием стандартизированных средних разностей (СМР), при этом абсолютное значение СМР более 10% будет считаться показателем значимого дисбаланса. Этот подход будет использоваться для первичного сравнения между высокодозовым (>10-150 мг/сут) и низкодозовым (10 мг/сут) нортриптилином.

Балансировка групп сравнения: Исследователи будут использовать взвешивание по обратной вероятности лечения (ВОВТ) на основе оценки склонности для балансировки базовых характеристик между группами воздействия, включая предикторы использования нортриптилина.

Оценки склонности будут генерироваться с использованием многомерной логистической регрессионной модели со всеми базовыми характеристиками.

Будут использованы веса среднего эффекта лечения среди леченых (ATT), где пациентам в группе низкодозового нортриптилина будут назначены веса, рассчитанные как (оценка склонности / [1 - оценка склонности]), а пациентам в группе высокодозового нортриптилина будет присвоен вес 1. Этот метод создаст взвешенную псевдопопуляцию, в которой распределение измеренных базовых характеристик в группе низкодозового нортриптилина сбалансировано с таковым в группе высокодозового нортриптилина. Базовые характеристики будут сравниваться между группами с использованием стандартизированных разностей как в невзвешенных, так и во взвешенных выборках.

Время наблюдения за участниками будет цензурироваться в момент первого возникновения интересующего исхода, смерти (если это не интересующий исход) или через 30 дней после индексной даты, в зависимости от того, что наступит раньше.

Регрессионный анализ: Для оценки первичного композитного исхода (посещение отделения неотложной помощи по любой причине, госпитализация по любой причине или смертность по любой причине) исследователи применят модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношения рисков (95% доверительные интервалы) и биномиальную регрессию для оценки разности рисков (95% доверительные интервалы) с использованием взвешенной когорты, где группа низкодозового нортриптилина будет служить референтом.

Вторичные анализы:

Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Каждый исход будет анализироваться и представляться независимо. В соответствии с лучшими практиками, первичный исход будет представлен со своим P-значением, а исследователи представят все вторичные исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами.

Дополнительные анализы: Исследователи планируют провести шесть дополнительных анализов.

1. Модификация меры эффекта (ММЭ):

   Для оценки ММЭ исследователи расширят когорту до всех уровней рСКФ и разделят их на три группы: рСКФ ≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Базовые характеристики между высокодозовым (>10 мг/сут) и низкодозовым (10 мг/сут) нортриптилином будут оценены с использованием стандартизированных разностей для всех категорий функции почек вместе, а также внутри каждой из трех категорий рСКФ (≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м²).

   Для дальнейшей балансировки базовых характеристик между группами высокодозового (>10 мг/сут) и низкодозового (10 мг/сут) нортриптилина исследователи применят метод ВОВТ (описанный выше) на основе оценок склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой из трех категорий рСКФ.

   ММЭ в абсолютном масштабе для первичного композитного исхода (30-дневный композитный исход: посещение отделения неотложной помощи по любой причине, госпитализация по любой причине или смертность по любой причине) будет исследована в трех базовых категориях рСКФ.

   ММЭ будет оценена как в аддитивном, так и в мультипликативном масштабах. Для аддитивного взаимодействия исследователи используют биномиальную регрессию с идентификационной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между высокодозовым (>10-150 мг/сут) и низкодозовым нортриптилином (10 мг/сут) и стратами рСКФ.

   Для мультипликативного взаимодействия исследователи используют модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношений рисков, включая член взаимодействия между высокодозовым (>10-150 мг/сут) и низкодозовым нортриптилином (10 мг/сут) и стратами рСКФ.

2. Наш интерес к изучению безопасности нортриптилина у пожилых людей с низкой функцией почек возник из анализа высокопроизводительных вычислений, в котором исследователи выполнили более 700 популяционных когортных исследований новых пользователей, каждое из которых сравнивало 74 острых (30-дневных) исхода по стратам функции почек. В этом анализе нортриптилин сравнивался отдельно с неиспользованием; исследователи обнаружили признаки вреда, что побудило нас провести настоящее исследование. Анализ высокопроизводительных вычислений был проведен с использованием данных Онтарио с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года. Для подтверждения результатов, когда нет перекрытия, исследователи проведут анализ, ограничив когорту после 1 марта 2020 года.

   Исследовать, различается ли (модифицируется) связь между высокодозовым (>10-150 мг/сут) и низкодозовым нортриптилином (10 мг/сут) и первичным исходом в 2 категориях периода (период до даты окончания высокопроизводительных вычислений и период после даты окончания высокопроизводительных вычислений).

   Исследователи проведут анализ, ограниченный периодом без перекрытия, т.е. после 1 марта 2020 года.

3. Рассчитать отношение рисков для всех исходов в течение 30 дней, иллюстрируя влияние вмешательства на каждый исход с течением времени. Исследователи ожидают, что результаты отношений рисков будут аналогичны отношениям рисков. Хотя разница между отношениями рисков и отношениями рисков может быть минимальной в течение короткого периода наблюдения, отношение рисков дает дополнительное понимание, учитывая анализ времени до события.
4. Сравнить высокодозовый (>10-150 мг/сут) и низкодозовый нортриптилин (10 мг/сут) с неиспользованием нортриптилина отдельно, чтобы контекстуализировать величину и направление риска, наблюдаемого в анализе сравнения доз. Этот анализ будет следовать дизайну нового пользователя и применять взвешивание по склонности для балансировки базовых характеристик между пользователями нортриптилина и неиспользованием.
5. Исследователи проведут анализ E-значений, чтобы определить минимальную силу связи, которую неизмеренный смешивающий фактор должен иметь как с назначенным препаратом, так и с интересующим исходом (при корректировке на измеренные ковариаты), чтобы устранить наблюдаемую связь.

6. Среди пациентов с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²) исследователи проведут заранее заданные анализы подгрупп, чтобы изучить, различается ли связь между пользователями высокодозового (>10-150 мг/сут) и низкодозового нортриптилина (10 мг/сут) и 30-дневным первичным композитным исходом в разных базовых категориях рСКФ (<45-30 и <30 мл/мин/1,73 м²). Модификация меры эффекта будет оценена как в аддитивном, так и в мультипликативном масштабах с использованием членов взаимодействия во взвешенных регрессионных моделях.

   • Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты* Этот подход будет использоваться только в том случае, если исследователи решат провести анализ в Альберте. Метод сохранения конфиденциальности: Исследователи планируют использовать метод сохранения конфиденциальности на основе Кокса для оценки отношений рисков в многоцентровых исследованиях, где данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы из-за ограничений конфиденциальности. Предложенный метод требует только однократной передачи сводных выходных данных из каждой провинции исследовательской группе. Он дает результаты, идентичные результатам соответствующей лог-биномиальной регрессии с объединенными данными на индивидуальном уровне. Метод был разработан путем адаптации подхода таблицы рисков для исходов выживаемости, предполагая стратифицированные, специфичные для провинции базовые риски и позволяя применять стратегии смягчения смешивания, такие как сопоставление или взвешивание по склонности, индивидуально в каждой провинции. Каждая провинция независимо рассчитает эти сводные таблицы, используя свои данные на индивидуальном уровне. Сводные таблицы рисков, сгенерированные в Альберте, будут переданы в однократной передаче данных аналитику координирующего центра, который использует их для оценки объединенных отношений рисков и 95% доверительных интервалов. Это позволит провести надежный, последовательный анализ при сохранении конфиденциальности данных и обеспечении соответствия нормативным требованиям. Для соблюдения правил конфиденциальности и минимизации риска идентификации любого человека, в рукописи количество участников будет скрыто для 5 или менее участников (указывается как ≤5). Все члены команды подпишут любые необходимые соглашения о конфиденциальности данных и использовании данных.