Nortriptilina e il rischio di eventi avversi gravi

La nortriptilina è un antidepressivo triciclico comunemente prescritto negli anziani per il trattamento della depressione e del dolore neuropatico. Principalmente, viene metabolizzata dall'enzima epatico citocromo P450 2D6 e subisce un'escrezione renale minima come farmaco immodificato. Tuttavia, alcuni dei suoi metaboliti vengono escreti attraverso i reni. L'alterata farmacocinetica della nortriptilina, insieme alla ridotta legazione proteica nei pazienti con bassa funzionalità renale, può portare a un aumento dell'esposizione sistemica. Nel complesso, ciò può aumentare il rischio di sviluppare eventi avversi correlati alla nortriptilina nei pazienti con bassa funzionalità renale.

La misura più comune per valutare la funzionalità renale nell'assistenza clinica di routine è la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), espressa nei referti di laboratorio come mL/min/1.73 m². Un eGFR normale è >90 mL/min/1.73 m², e un valore <45 mL/min/1.73 m² è considerato basso.

Le monografie del prodotto consigliano cautela nell'uso della nortriptilina nei pazienti con funzionalità renale ridotta, ma non forniscono raccomandazioni posologiche specifiche per questi pazienti. La nortriptilina non è stata ben studiata nei pazienti con bassa funzionalità renale (eGFR <45 mL/min/1.73 m²).

I ricercatori mirano a condurre uno studio di coorte basato sulla popolazione tra gli anziani con bassa funzionalità renale, confrontando il rischio di eventi avversi gravi tra coloro che iniziano un trattamento con nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) rispetto a basso dosaggio (10 mg/giorno) in ambito ambulatoriale.

Metodi:

In questo studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, i partecipanti idonei includeranno anziani (≥66 anni) con eGFR <45 mL/min/1.73 m² (che non ricevono dialisi o hanno una storia di trapianto renale) a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale per nortriptilina orale. In Ontario, l'arruolamento avverrà tra il 1° gennaio 2008 e il 1° dicembre 2025.

Sulla base della dose giornaliera prescritta all'inizio del trattamento, gli individui che iniziano la nortriptilina saranno categorizzati in due gruppi: nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e nortriptilina a basso dosaggio (10 mg/giorno).

Verrà utilizzata la ponderazione del punteggio di propensione per garantire che entrambi i gruppi siano ben bilanciati su un insieme completo di caratteristiche basali misurate. L'esito primario sarà un composito di 30 giorni di visita al pronto soccorso, ospedalizzazione per qualsiasi causa o mortalità per qualsiasi causa.

*Contesto* La nortriptilina è un antidepressivo triciclico comunemente usato negli anziani con bassa funzionalità renale per la gestione del disturbo depressivo maggiore e del dolore neuropatico, attraverso una gamma di dosi giornaliere. Gli eventi avversi gravi associati alla nortriptilina riportati in letteratura includono aritmie cardiache, ipotensione, cadute, effetti anticolinergici ed eventi avversi correlati al sistema nervoso centrale come il delirio.

Nel complesso, i dati di sicurezza sul dosaggio della nortriptilina nei pazienti con bassa funzionalità renale sono limitati, sottolineando la necessità di uno studio basato sulla popolazione per valutare il suo profilo di sicurezza nel mondo reale e informare una migliore assistenza.

Comprendere i rischi specifici per dose di iniziare la nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno) negli anziani con bassa funzionalità renale può aiutare a informare una prescrizione più sicura e migliorare gli esiti clinici in questa popolazione.

*Obiettivo* Esiste un rischio maggiore a 30 giorni di un esito composito di visita al pronto soccorso per qualsiasi causa, ospedalizzazione per qualsiasi causa o mortalità per qualsiasi causa tra gli anziani con bassa funzionalità renale (un eGFR <45 mL/min per 1.73 m² ma che non ricevono dialisi o hanno una storia di trapianto renale) che iniziano la nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) rispetto a basso dosaggio (10 mg/giorno) in ambito ambulatoriale?

*Disegno dello studio e contesto* I ricercatori propongono uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati amministrativi sanitari collegati dell'Ontario. Se la coorte dell'Ontario è troppo piccola per generare stime affidabili, i ricercatori amplieranno lo studio eseguendo un'analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta.

I dati dell'Ontario saranno provenienti da ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Offre dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti con accesso universale ai servizi ospedalieri e medici sotto un sistema sanitario a pagatore unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi della sezione 45 del Personal Health Information Protection Act dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico di ricerca. Le informazioni necessarie per analizzare gli esiti primari sono disponibili in specifici database all'interno del sistema ICES: dati su tutte le ospedalizzazioni per qualsiasi causa nel Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, visite al pronto soccorso nel National Ambulatory Care Reporting System e mortalità nel Registered Persons Database.

Se i ricercatori procedono con la conduzione dello studio in Alberta e combinano i risultati con l'Ontario, i dati dell'Alberta saranno accessibili attraverso l'Alberta Kidney Disease Network; questo dataset termina nel ~2021.

I ricercatori stanno registrando pubblicamente il protocollo dello studio e documentando la descrizione, il disegno e l'analisi statistica prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati di questo studio saranno riportati aderendo alle linee guida di reporting REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*Popolazione dello studio* I ricercatori includeranno tutti gli anziani (≥66 anni) con un eGFR <45 mL/min per 1.73 m² (che non ricevono dialisi o hanno una storia di trapianto renale) che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per nortriptilina orale. La data di dispensazione della prescrizione servirà come data indice. Solo la prima prescrizione idonea sarà inclusa per garantire un ingresso unico nella coorte; ogni individuo può entrare nella coorte solo una volta.

*Caratteristiche basali* Le cartelle cliniche, i file del censimento, i registri di dimissione ospedaliera, i dati di laboratorio e le richieste dei medici forniranno variabili basali, incluse caratteristiche demografiche (come età, sesso, ruralità, quintile di reddito del quartiere, ecc.), comorbilità e uso di farmaci. Le comorbilità basali e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice.

*Piano di analisi statistica* Le variabili categoriche saranno riassunte come frequenze e proporzioni, mentre le variabili continue saranno riassunte come medie con deviazioni standard (DS) o mediane con intervalli interquartili (IIQ), come appropriato.

Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi di esposizione utilizzando differenze medie standardizzate (DMS), con una DMS assoluta maggiore del 10% considerata indicativa di uno squilibrio significativo. Questo approccio sarà utilizzato per il confronto primario tra nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno).

Bilanciamento del gruppo di confronto: I ricercatori utilizzeranno la ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW) sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi di esposizione, inclusi i predittori dell'uso di nortriptilina.

I punteggi di propensione saranno generati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile con tutte le caratteristiche basali.

Verranno utilizzati i pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), dove ai pazienti nel gruppo di nortriptilina a basso dosaggio saranno assegnati pesi calcolati come (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]) e ai pazienti nel gruppo di nortriptilina ad alto dosaggio sarà assegnato un peso di 1. Questo metodo produrrà una pseudo-popolazione ponderata in cui la distribuzione delle caratteristiche basali misurate nel gruppo di nortriptilina a basso dosaggio è bilanciata rispetto a quella del gruppo di nortriptilina ad alto dosaggio. Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi utilizzando differenze standardizzate sia nei campioni non ponderati che in quelli ponderati.

Il tempo di osservazione del partecipante sarà censurato al momento della prima occorrenza dell'esito di interesse, morte (se non è l'esito di interesse) o 30 giorni dopo la data indice, a seconda di quale si verifichi per primo.

Analisi di regressione: Per valutare la misura composita dell'esito primario di visita al pronto soccorso per qualsiasi causa, ospedalizzazione per qualsiasi causa o mortalità per qualsiasi causa, i ricercatori applicheranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare il rapporto di rischio (intervalli di confidenza al 95%) e una regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (intervalli di confidenza al 95%) utilizzando la coorte ponderata, con il gruppo di nortriptilina a basso dosaggio come riferimento.

Analisi secondarie:

I ricercatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari senza aggiustare per confronti multipli. Ogni esito sarà analizzato e riportato indipendentemente. In linea con le migliori pratiche, l'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e i ricercatori riporteranno tutti gli esiti secondari utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi aggiuntive: I ricercatori pianificano di condurre sei analisi aggiuntive.

1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM):

   Per valutare l'EMM, i ricercatori amplieranno la coorte a tutti i livelli di eGFR e li categorizzeranno in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m². Le caratteristiche basali tra la nortriptilina ad alto dosaggio (>10 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno) saranno valutate utilizzando differenze standardizzate per tutte le categorie di funzionalità renale combinate, e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m²).

   Per bilanciare ulteriormente le caratteristiche basali tra i gruppi di nortriptilina ad alto dosaggio (>10 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno), i ricercatori applicheranno il metodo IPTW (descritto sopra), basato sui punteggi di propensione per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR.

   L'EMM sulla scala assoluta per l'esito composito primario (esito composito di 30 giorni di visita al pronto soccorso per qualsiasi causa, ospedalizzazione per qualsiasi causa o mortalità per qualsiasi causa) sarà esaminata attraverso tre categorie di eGFR basale.

   L'EMM sarà valutata sia sulle scale additive che moltiplicative. Per l'interazione additiva, i ricercatori utilizzeranno una regressione binomiale con un link identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno) e gli strati di eGFR.

   Per l'interazione moltiplicativa, i ricercatori utilizzeranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare i rapporti di rischio, includendo un termine di interazione tra nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno) e gli strati di eGFR.

2. Il nostro interesse nell'esaminare la sicurezza della nortriptilina negli anziani con bassa funzionalità renale deriva da un'analisi di calcolo ad alte prestazioni in cui i ricercatori hanno eseguito 700+ studi di coorte basati sulla popolazione, di nuovi utilizzatori, ciascuno confrontando 74 esiti acuti (30 giorni) attraverso strati di funzionalità renale. In questa analisi, la nortriptilina è stata confrontata separatamente con i non utilizzatori; i ricercatori hanno trovato segni di danno, spingendoci a intraprendere lo studio attuale. L'analisi ad alte prestazioni è stata eseguita utilizzando i dati dell'Ontario dal 1° gennaio 2008 al 1° marzo 2020. Per confermare i risultati, quando non c'è sovrapposizione, i ricercatori eseguiranno l'analisi limitando la coorte dopo il 1° marzo 2020.

   Esaminare se l'associazione tra nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno) e l'esito primario è diversa (modificata) in 2 categorie di periodo (il periodo prima della data di fine del calcolo ad alte prestazioni e il periodo dopo la data di fine del calcolo ad alte prestazioni).

   I ricercatori eseguiranno l'analisi limitata al periodo di non sovrapposizione, cioè dopo il 1° marzo 2020.

3. Calcolare il rapporto di rischio per tutti gli esiti entro 30 giorni, illustrando l'effetto dell'intervento su ciascun esito nel tempo. I ricercatori si aspettano risultati del rapporto di rischio simili ai rapporti di rischio. Sebbene la differenza tra rapporti di rischio e rapporti di rischio possa essere minima in un breve periodo di follow-up, il rapporto di rischio offre un'ulteriore comprensione considerando l'analisi del tempo all'evento.
4. Confrontare la nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) e a basso dosaggio (10 mg/giorno) con i non utilizzatori di nortriptilina, separatamente, per contestualizzare l'entità e la direzione del rischio osservato nell'analisi di confronto delle dosi. Questa analisi seguirà un disegno di nuovo utilizzatore e applicherà la ponderazione del punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra gli utilizzatori di nortriptilina e i non utilizzatori.
5. I ricercatori eseguiranno analisi del valore E per determinare la forza di associazione minima che un confonditore non misurato avrebbe bisogno con il farmaco prescritto e l'esito di interesse (mentre si aggiustano per le covariate misurate) per eliminare l'associazione osservata.

6. Tra i pazienti con bassa funzionalità renale (eGFR <45 mL/min/1.73 m²), i ricercatori condurranno analisi di sottogruppo prestabilite per esaminare se l'associazione tra utilizzatori di nortriptilina ad alto dosaggio (>10-150 mg/giorno) rispetto a basso dosaggio (10 mg/giorno) e l'esito composito primario a 30 giorni differisce tra le categorie di eGFR basale (<45-30 e <30 mL/min/1.73 m²). La modificazione della misura dell'effetto sarà valutata sia sulle scale additive che moltiplicative utilizzando termini di interazione nei modelli di regressione ponderati.

   • Combinazione dei risultati degli esiti dall'Ontario e dall'Alberta* Questo approccio sarà utilizzato solo se i ricercatori procedono con la conduzione dell'analisi in Alberta. Metodo che preserva la privacy: I ricercatori pianificano di utilizzare un approccio basato su Cox che preserva la privacy per stimare i rapporti di rischio in studi multisito in cui i dati individuali non possono essere condivisi a causa di vincoli di privacy. Il metodo proposto richiede solo un singolo trasferimento di output di livello riassuntivo da ciascuna provincia al team di ricerca. Produce risultati identici a quelli di una corrispondente regressione log-binomiale con dati individuali combinati. Il metodo è stato sviluppato adattando l'approccio della tabella dei rischi per gli esiti di sopravvivenza, assumendo rischi basali stratificati e specifici per provincia, e consentendo strategie di mitigazione della confusione, come l'abbinamento o la ponderazione del punteggio di propensione, da applicare individualmente in ciascuna provincia. Ogni provincia calcolerà indipendentemente queste tabelle riassuntive utilizzando i propri dati individuali. Le tabelle riassuntive dei rischi generate in Alberta saranno condivise in un singolo trasferimento di dati all'analista del sito coordinatore, che le utilizzerà per stimare i rapporti di rischio combinati e gli intervalli di confidenza al 95%. Ciò consentirà un'analisi robusta e coerente mantenendo la privacy dei dati e garantendo la conformità normativa. Per conformarsi alle normative sulla privacy e minimizzare il rischio di identificare qualsiasi individuo, nel manoscritto, il numero di partecipanti sarà soppresso per 5 o meno partecipanti (riportato come ≤5). Tutti i membri del team firmeranno eventuali accordi di riservatezza dei dati e di utilizzo dei dati richiesti.