Nortriptilina y el riesgo de eventos adversos graves

La nortriptilina es un antidepresivo tricíclico comúnmente recetado en adultos mayores para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático. Principalmente, se metaboliza por la enzima hepática citocromo P450 2D6 y experimenta una excreción renal mínima como fármaco sin cambios. Sin embargo, algunos de sus metabolitos se excretan a través de los riñones. La alteración de la farmacocinética de la nortriptilina, junto con la reducción de la unión a proteínas en pacientes con función renal baja, puede conducir a una mayor exposición sistémica. En conjunto, esto puede aumentar el riesgo de desarrollar eventos adversos relacionados con la nortriptilina en pacientes con función renal baja.

La medida más común para evaluar la función renal en la atención clínica de rutina es la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), expresada en los informes de laboratorio como mL/min/1,73 m². Una TFGe normal es >90 mL/min/1,73 m², y un valor <45 mL/min/1,73 m² se considera bajo.

Las monografías del producto aconsejan precaución al usar nortriptilina en pacientes con función renal reducida, pero no proporcionan recomendaciones de dosificación específicas para estos pacientes. La nortriptilina no ha sido bien estudiada en pacientes con función renal baja (TFGe <45 mL/min/1,73 m²).

Los investigadores tienen como objetivo realizar un estudio de cohorte basado en la población entre adultos mayores con función renal baja, comparando el riesgo de eventos adversos graves entre aquellos que inician dosis alta (>10-150 mg/día) versus dosis baja (10 mg/día) de nortriptilina en el ámbito ambulatorio.

Métodos:

En este estudio de cohorte retrospectivo basado en la población, los participantes elegibles incluirán adultos mayores (≥66 años) con TFGe <45 mL/min/1,73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) a quienes se dispensó una nueva prescripción ambulatoria de nortriptilina oral. En Ontario, la acumulación ocurrirá entre el 1 de enero de 2008 y el 1 de diciembre de 2025.

Según la dosis diaria prescrita al inicio del tratamiento, los individuos que inician nortriptilina se categorizarán en dos grupos: dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja (10 mg/día) de nortriptilina.

Se utilizará la ponderación por puntaje de propensión para garantizar que ambos grupos estén bien equilibrados en un conjunto integral de características basales medidas. El resultado primario será un compuesto de 30 días de visita al departamento de emergencias, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas.

*Antecedentes* La nortriptilina es un antidepresivo tricíclico comúnmente utilizado en adultos mayores con función renal baja para el manejo del trastorno depresivo mayor y el dolor neuropático, en un rango de dosis diarias. Los eventos adversos graves asociados con la nortriptilina reportados en la literatura incluyen arritmias cardíacas, hipotensión, caídas, efectos anticolinérgicos y eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central como el delirio.

En general, los datos de seguridad sobre la dosificación de nortriptilina en pacientes con función renal baja son limitados, destacando la necesidad de un estudio basado en la población para evaluar su perfil de seguridad en el mundo real e informar una mejor atención.

Comprender los riesgos específicos de dosis al iniciar dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja de nortriptilina (10 mg/día) en adultos mayores con función renal baja puede ayudar a informar una prescripción más segura y mejorar los resultados clínicos en esta población.

*Objetivo* ¿Existe un mayor riesgo a 30 días de un resultado compuesto de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas entre adultos mayores con función renal baja (una TFGe <45 mL/min por 1,73 m² pero que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que inician dosis alta (>10-150 mg/día) versus dosis baja (10 mg/día) de nortriptilina en el ámbito ambulatorio?

*Diseño del estudio y entorno* Los investigadores proponen un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población utilizando datos administrativos de salud vinculados de Ontario. Si la cohorte de Ontario es demasiado pequeña para generar estimaciones confiables, los investigadores aumentarán el estudio realizando un análisis utilizando datos administrativos de salud de Alberta.

Los datos de Ontario se obtendrán de ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Ofrece datos seguros y encriptados a nivel individual para los residentes de Ontario, todos con acceso universal a servicios hospitalarios y médicos bajo un sistema de salud de pagador único financiado por el gobierno. El uso de datos en este estudio está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por parte de una junta de ética en investigación. La información necesaria para analizar los resultados primarios está disponible en bases de datos específicas dentro del sistema ICES: datos sobre hospitalizaciones por todas las causas en la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información sobre la Salud, visitas al departamento de emergencias en el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria y mortalidad en la Base de Datos de Personas Registradas.

Si los investigadores proceden a realizar el estudio en Alberta y combinar los hallazgos con Ontario, los datos de Alberta se accederán a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta; este conjunto de datos termina en ~2021.

Los investigadores están registrando públicamente el protocolo del estudio y documentando la descripción, diseño y análisis estadístico antes de realizar los análisis de resultados. Los resultados de este estudio se reportarán adhiriéndose a las pautas de reporte REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*Población del estudio* Los investigadores incluirán a todos los adultos mayores (≥66 años) con una TFGe <45 mL/min por 1,73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que recibieron una nueva prescripción ambulatoria de nortriptilina oral. La fecha de dispensación de la prescripción servirá como fecha índice. Solo se incluirá la primera prescripción elegible para garantizar una entrada única en la cohorte; cada individuo puede ingresar a la cohorte solo una vez.

*Características basales* Los registros de salud, archivos censales, registros de alta hospitalaria, datos de laboratorio y reclamos médicos proporcionarán variables basales, incluyendo características demográficas (como edad, sexo, ruralidad, quintil de ingresos del vecindario, etc.), comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades basales y la utilización de atención médica se evaluarán utilizando períodos retrospectivos de 5 años y 1 año desde la fecha índice. El uso de medicamentos basales se evaluará dentro de los 120 días previos a la fecha índice.

*Plan de análisis estadístico* Las variables categóricas se resumirán como frecuencias y proporciones, mientras que las variables continuas se resumirán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda.

Las características basales se compararán entre grupos de exposición utilizando diferencias de medias estandarizadas (DME), con una DME absoluta mayor al 10% considerada indicativa de un desequilibrio significativo. Este enfoque se utilizará para la comparación primaria entre dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja (10 mg/día) de nortriptilina.

Equilibrio del grupo comparador: Los investigadores utilizarán la ponderación por probabilidad inversa de tratamiento (IPTW) en el puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de exposición, incluyendo predictores del uso de nortriptilina.

Los puntajes de propensión se generarán utilizando un modelo de regresión logística multivariable con todas las características basales.

Se utilizarán pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT), donde los pacientes en el grupo de dosis baja de nortriptilina recibirán pesos calculados como (puntaje de propensión / [1 - puntaje de propensión]) y los pacientes en el grupo de dosis alta de nortriptilina recibirán un peso de 1. Este método producirá una pseudo-población ponderada en la que la distribución de las características basales medidas en el grupo de dosis baja de nortriptilina se equilibra con la del grupo de dosis alta de nortriptilina. Las características basales se compararán entre grupos utilizando diferencias estandarizadas en muestras no ponderadas y ponderadas.

El tiempo de observación de los participantes se censurará en el momento de la primera ocurrencia del resultado de interés, muerte (si no es el resultado de interés) o 30 días después de la fecha índice, lo que ocurra primero.

Análisis de regresión: Para evaluar la medida compuesta del resultado primario de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas, los investigadores aplicarán un análisis de regresión de Poisson modificado para estimar la razón de riesgo (intervalos de confianza del 95%) y regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (intervalos de confianza del 95%) utilizando la cohorte ponderada, con el grupo de dosis baja de nortriptilina como referente.

Análisis secundarios:

Los investigadores realizarán pruebas independientes para todos los resultados secundarios sin ajustar por comparaciones múltiples. Cada resultado se analizará y reportará de forma independiente. De acuerdo con las mejores prácticas, el resultado primario se presentará con su valor P, y los investigadores reportarán todos los resultados secundarios utilizando estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis adicionales: Los investigadores planean realizar seis análisis adicionales.

1. Modificación de la medida de efecto (MME):

   Para evaluar la MME, los investigadores ampliarán la cohorte a todos los niveles de TFGe y los categorizarán en tres grupos: TFGe ≥60, 45-<60 y <45 mL/min/1,73 m². Las características basales entre la dosis alta (>10 mg/día) y la dosis baja (10 mg/día) de nortriptilina se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas para todas las categorías de función renal combinadas, y dentro de cada una de las tres categorías de TFGe (≥60, 45-<60 y <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar aún más las características basales entre los grupos de dosis alta (>10 mg/día) y dosis baja (10 mg/día) de nortriptilina, los investigadores aplicarán el método IPTW (descrito anteriormente), basado en puntajes de propensión para todas las categorías de TFGe combinadas y dentro de cada una de las tres categorías de TFGe.

   Se examinará la MME en la escala absoluta para el resultado compuesto primario (resultado compuesto de 30 días de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas) a través de tres categorías basales de TFGe.

   La MME se evaluará tanto en escalas aditivas como multiplicativas. Para la interacción aditiva, los investigadores utilizarán regresión binomial con un enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja de nortriptilina (10 mg/día) y estratos de TFGe.

   Para la interacción multiplicativa, los investigadores utilizarán análisis de regresión de Poisson modificado para estimar razones de riesgo, incluyendo un término de interacción entre dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja de nortriptilina (10 mg/día) y estratos de TFGe.

2. Nuestro interés en examinar la seguridad de la nortriptilina en adultos mayores con función renal baja se deriva de un análisis de computación de alto rendimiento en el que los investigadores ejecutaron más de 700 estudios de cohorte basados en la población de nuevos usuarios, cada uno comparando 74 resultados agudos (30 días) a través de estratos de función renal. En este análisis, la nortriptilina se comparó contra no usuarios, por separado; los investigadores encontraron signos de daño, lo que nos impulsó a emprender el estudio actual. El análisis de alto rendimiento se ejecutó utilizando datos de Ontario del 1 de enero de 2008 al 1 de marzo de 2020. Para confirmar los resultados, cuando no haya superposición, los investigadores realizarán el análisis restringiendo la cohorte después del 1 de marzo de 2020.

   Examinar si la asociación entre dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja de nortriptilina (10 mg/día) y el resultado primario es diferente (modificada) en 2 categorías de período (el período antes de la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento, y el período después de la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento).

   Los investigadores realizarán análisis restringido al período sin superposición, es decir, después del 1 de marzo de 2020.

3. Calcular la razón de riesgo para todos los resultados dentro de 30 días, ilustrando el efecto de la intervención en cada resultado a lo largo del tiempo. Los investigadores esperan que los resultados de las razones de riesgo sean similares a las razones de riesgo. Aunque la diferencia entre las razones de riesgo y las razones de riesgo puede ser mínima en un período de seguimiento corto, la razón de riesgo ofrece información adicional al tener en cuenta el análisis de tiempo hasta el evento.
4. Comparar dosis alta (>10-150 mg/día) y dosis baja de nortriptilina (10 mg/día) con no usuarios de nortriptilina, por separado, para contextualizar la magnitud y dirección del riesgo observado en el análisis de comparación de dosis. Este análisis seguirá un diseño de nuevo usuario y aplicará ponderación por puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre usuarios y no usuarios de nortriptilina.
5. Los investigadores realizarán análisis de valor-E para determinar la fuerza de asociación mínima que un factor de confusión no medido necesitaría tener tanto con el fármaco prescrito como con el resultado de interés (mientras se ajusta por covariables medidas) para eliminar la asociación observada.

6. Entre pacientes con función renal baja (TFGe <45 mL/min/1,73 m²), los investigadores realizarán análisis de subgrupos preespecificados para examinar si la asociación entre usuarios de dosis alta (>10-150 mg/día) versus dosis baja de nortriptilina (10 mg/día) y el resultado compuesto primario de 30 días difiere entre categorías basales de TFGe (<45-30 y <30 mL/min/1,73 m²). La modificación de la medida de efecto se evaluará tanto en escalas aditivas como multiplicativas utilizando términos de interacción en modelos de regresión ponderados.

   • Combinación de Resultados de Ontario y Alberta* Este enfoque solo se utilizará si los investigadores proceden a realizar el análisis en Alberta. Método de preservación de privacidad: Los investigadores planean utilizar un enfoque basado en Cox que preserva la privacidad para estimar razones de riesgo en estudios multisitio donde los datos a nivel individual no pueden compartirse debido a restricciones de privacidad. El método propuesto requiere solo una única transferencia de resultados a nivel resumen de cada provincia al equipo de investigación. Produce resultados idénticos a los de una regresión log-binomial correspondiente con datos combinados a nivel individual. El método se desarrolló adaptando el enfoque de tabla de conjunto de riesgo para resultados de supervivencia, asumiendo riesgos basales estratificados específicos de la provincia, y permitiendo que estrategias de mitigación de confusión, como emparejamiento o ponderación por puntaje de propensión, se apliquen individualmente en cada provincia. Cada provincia calculará independientemente estas tablas de resumen utilizando sus datos a nivel individual. Las tablas de conjunto de riesgo a nivel resumen generadas en Alberta se compartirán en una única transferencia de datos al analista del sitio coordinador, quien las usará para estimar las razones de riesgo combinadas y los intervalos de confianza del 95%. Esto permitirá un análisis robusto y consistente mientras se mantiene la privacidad de los datos y se garantiza el cumplimiento normativo. Para cumplir con las regulaciones de privacidad y minimizar el riesgo de identificar a cualquier individuo, en el manuscrito, el número de participantes se suprimirá para 5 o menos participantes (reportado como ≤5). Todos los miembros del equipo firmarán cualquier acuerdo de confidencialidad de datos y uso de datos requerido.