Nortriptylin og risikoen for alvorlige bivirkninger

Nortriptylin er et tricyklisk antidepressivum, der almindeligvis ordineres til ældre voksne til behandling af depression og neuropatisk smerte. Primært metaboliseres det af det hepatiske cytochrom P450 2D6-enzym og udskilles kun minimalt via nyrerne som uændret lægemiddel. Nogle af dets metabolitter udskilles dog gennem nyrerne. Ændret nortriptylin-farmakokinetik sammen med reduceret proteinbinding hos patienter med nedsat nyrefunktion kan føre til øget systemisk eksponering. Samlet set kan dette øge risikoen for at udvikle nortriptylin-relaterede bivirkninger hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Den mest almindelige måling til vurdering af nyrefunktionen i rutinemæssig klinisk praksis er den estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR), der angives i laboratorierapporter som mL/min/1,73 m². En normal eGFR er >90 mL/min/1,73 m², og en værdi <45 mL/min/1,73 m² betragtes som lav.

Produktresuméer anbefaler forsigtighed ved brug af nortriptylin hos patienter med nedsat nyrefunktion, men giver ikke specifikke doseringsanbefalinger til disse patienter. Nortriptylin er ikke blevet grundigt undersøgt hos patienter med lav nyrefunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m²).

Forskerne har til formål at gennemføre en populationsbaseret kohortestudie blandt ældre voksne med lav nyrefunktion, hvor de sammenligner risikoen for alvorlige bivirkninger blandt dem, der påbegynder høj dosis (>10-150 mg/dag) versus lav dosis (10 mg/dag) nortriptylin i ambulant regi.

Metoder:

I denne populationsbaserede retrospektive kohortestudie vil berettigede deltagere omfatte ældre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der fik udleveret en ny recept på oral nortriptylin i ambulant regi. I Ontario vil optagelsen finde sted mellem 1. januar 2008 og 1. december 2025.

Baseret på den ordinerede daglige dosis ved behandlingsstart vil personer, der påbegynder nortriptylin, blive kategoriseret i to grupper: høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis (10 mg/dag) nortriptylin.

Propensitetsscore-vægtning vil blive brugt til at sikre, at begge grupper er velbalancerede med hensyn til et omfattende sæt af målte baselinekarakteristika. Det primære udfald vil være en 30-dages sammensætning af besøg på skadestue, indlæggelse af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag.

*Baggrund* Nortriptylin er et tricyklisk antidepressivum, der almindeligvis bruges til ældre voksne med lav nyrefunktion til behandling af alvorlig depressiv lidelse og neuropatisk smerte over et spektrum af daglige doser. Alvorlige bivirkninger forbundet med nortriptylin, der er rapporteret i litteraturen, omfatter hjertearytmier, hypotension, fald, antikolinerge effekter og centrale nervesystem-relaterede bivirkninger såsom delirium.

Samlet set er sikkerhedsdata om nortriptylin-dosering hos patienter med lav nyrefunktion begrænsede, hvilket fremhæver behovet for en populationsbaseret undersøgelse for at vurdere dets sikkerhedsprofil i den virkelige verden og informere om bedre pleje.

Forståelse af de dosis-specifikke risici ved at påbegynde høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis nortriptylin (10 mg/dag) hos ældre voksne med lav nyrefunktion kan hjælpe med at informere om sikrere ordinering og forbedre kliniske udfald i denne population.

*Mål* Er der en højere 30-dages risiko for et sammensat udfald af besøg på skadestue af enhver årsag, indlæggelse af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag blandt ældre voksne med lav nyrefunktion (en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der påbegynder høj dosis (>10-150 mg/dag) versus lav dosis (10 mg/dag) nortriptylin i ambulant regi?

*Studiedesign og -ramme* Forskerne foreslår en populationsbaseret retrospektive kohortestudie ved brug af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario. Hvis Ontariokohorten er for lille til at generere pålidelige estimater, vil forskerne udvide undersøgelsen ved at udføre en analyse ved brug af Albertas sundhedsadministrative data.

Ontariodata vil blive hentet fra ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Det tilbyder sikre, krypterede data på individniveau for Ontario-borgere, som alle har universel adgang til hospitals- og lægetjenester under et offentligt finansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Brug af data i denne undersøgelse er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af en forskningsetisk komité. Den information, der er nødvendig for at analysere de primære udfald, er tilgængelig i specifikke databaser inden for ICES-systemet: data om indlæggelser af enhver årsag i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, besøg på skadestue i National Ambulatory Care Reporting System og dødelighed i Registered Persons Database.

Hvis forskerne fortsætter med at gennemføre undersøgelsen i Alberta og kombinerer resultaterne med Ontario, vil Albertadata blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network; dette datasæt slutter omkring 2021.

Forskerne registrerer offentligt studietprotokollen og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyse før de udfører udfaldsanalyser. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive rapporteret i overensstemmelse med REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD)-rapporteringsretningslinjerne.

*Studiepopulation* Forskerne vil inkludere alle ældre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der modtog en ny recept på oral nortriptylin i ambulant regi. Udleveringsdatoen for recepten vil tjene som indeksdato. Kun den første berettigede recept vil blive inkluderet for at sikre unikt kohortindtræden; hvert individ kan kun indtræde i kohorten én gang.

*Baselinekarakteristika* Sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsudskrivningsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger vil give baselinevariable, herunder demografiske karakteristika (såsom alder, køn, landlighed, indkomstkvintil i nabolaget osv.), komorbiditeter og lægemiddelanvendelse. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved brug af 5-års og 1-års tilbageblikperioder fra indeksdatoen. Baseline lægemiddelanvendelse vil blive vurderet inden for 120 dage før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan* Kategoriske variable vil blive opsummeret som frekvenser og proportioner, mens kontinuerte variable vil blive opsummeret som middelværdier med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilintervaller (IQR), som det er passende.

Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem eksponeringsgrupper ved brug af standardiserede middelforskelle (SMD), hvor en absolut SMD større end 10% betragtes som indikativ for en meningsfuld ubalance. Denne tilgang vil blive brugt til den primære sammenligning mellem høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis (10 mg/dag) nortriptylin.

Balancering af sammenligningsgruppe: Forskerne vil bruge invers sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW) på propensitetsscoren til at balancere baselinekarakteristika mellem eksponeringsgrupperne, inklusive prædiktorer for nortriptylinanvendelse.

Propensitetsscorer vil blive genereret ved brug af en multivariabel logistisk regressionsmodel med alle baselinekarakteristika.

Gennemsnitlig behandlingseffekt hos de behandlede (ATT)-vægte vil blive brugt, hvor patienter i lav dosis nortriptylin-gruppen vil blive tildelt vægte beregnet som (propensitets-score / [1 - propensitets-score]), og patienter i høj dosis nortriptylin-gruppen vil modtage en vægt på 1. Denne metode vil producere en vægtet pseudopopulation, hvor fordelingen af målte baselinekarakteristika i lav dosis nortriptylin-gruppen er balanceret i forhold til høj dosis nortriptylin-gruppen. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupper ved brug af standardiserede forskelle i både uvægtede og vægtede prøver.

Deltagernes observationstid vil blive censureret på tidspunktet for den første forekomst af det interesserende udfald, død (hvis ikke det interesserende udfald) eller 30 dage efter indeksdatoen, alt efter hvad der kommer først.

Regressionsanalyse: For at evaluere det primære udfalds sammensatte mål for besøg på skadestue af enhver årsag, indlæggelse af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag, vil forskerne anvende en modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforholdet (95% konfidensintervaller) og binomial regression for at estimere risikoforskellen (95% konfidensintervaller) ved brug af den vægtede kohorte, med lav dosis nortriptylin-gruppen som reference.

Sekundære analyser:

Forskerne vil gennemføre uafhængig test for alle sekundære udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hvert udfald vil blive analyseret og rapporteret uafhængigt. I overensstemmelse med bedste praksis vil det primære udfald blive præsenteret med dets P-værdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære udfald ved brug af punktskøn med 95% konfidensintervaller.

Yderligere analyser: Forskerne planlægger at gennemføre seks yderligere analyser.

1. Effektmålingsmodifikation (EMM):

   For at evaluere EMM vil forskerne udvide kohorten til alle eGFR-niveauer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem høj dosis (>10 mg/dag) og lav dosis (10 mg/dag) nortriptylin vil blive vurderet ved brug af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m²).

   For yderligere at balancere baselinekarakteristika mellem høj dosis (>10 mg/dag) og lav dosis (10 mg/dag) nortriptylin-grupperne, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor) baseret på propensitets-scorer for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier.

   EMM på den absolutte skala for det primære sammensatte udfald (30-dages sammensat udfald af besøg på skadestue af enhver årsag, indlæggelse af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag) vil blive undersøgt på tværs af tre baseline eGFR-kategorier.

   EMM vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala. For additiv interaktion vil forskerne bruge binomial regression med en identitetslink for at estimere risikoforskelle, inklusive et interaktionsterm mellem høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis nortriptylin (10 mg/dag) og eGFR-strata.

   For multiplikativ interaktion vil forskerne bruge modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforhold, inklusive et interaktionsterm mellem høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis nortriptylin (10 mg/dag) og eGFR-strata.

2. Vores interesse i at undersøge sikkerheden af nortriptylin hos ældre voksne med lav nyrefunktion stammer fra højtydende computeranalyse, hvor forskerne udførte 700+ populationsbaserede, nye-bruger kohortestudier, der hver sammenlignede 74 akutte (30-dages) udfald på tværs af nyrefunktionsstrata. I denne analyse blev nortriptylin sammenlignet med ikke-brugere separat; forskerne fandt tegn på skade, hvilket fik os til at påbegynde det nuværende studie. Højtydende analyse blev kørt ved brug af Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. marts 2020. For at bekræfte resultaterne, når der ikke er overlap, vil forskerne udføre analysen ved at begrænse kohorten efter 1. marts 2020.

   Undersøg om sammenhængen mellem høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis nortriptylin (10 mg/dag) og det primære udfald er forskellig (modificeret) i 2 periodekategorier (perioden før slutdatoen for højtydende computing og perioden efter slutdatoen for højtydende computing).

   Forskerne vil udføre analyse begrænset til ikke-overlappningsperioden, dvs. efter 1. marts 2020.

3. Beregn hazard ratio for alle udfald inden for 30 dage, der illustrerer interventionens effekt på hvert udfald over tid. Forskerne forventer, at hazard ratio-resultater ligner risikoforhold. Selvom forskellen mellem hazard ratio og risikoforhold kan være minimal over en kort opfølgningsperiode, tilbyder hazard ratio yderligere indsigt ved at tage højde for tid-til-begivenhed-analyse.
4. Sammenlign høj dosis (>10-150 mg/dag) og lav dosis nortriptylin (10 mg/dag) med ikke-brugere af nortriptylin separat for at kontekstualisere størrelsen og retningen af risikoen observeret i dosis-sammenligningsanalysen. Denne analyse vil følge et nye-bruger-design og anvende propensitets-score-vægtning for at balancere baselinekarakteristika mellem nortriptylin-brugere og ikke-brugere.
5. Forskerne vil udføre E-værdi-analyser for at bestemme den minimale associationsstyrke, en umålt forvirrende faktor ville have brug for med både receptpligtigt lægemiddel og det interesserende udfald (mens der justeres for målte kovariater) for at eliminere den observerede association.

6. Blandt patienter med lav nyrefunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) vil forskerne gennemføre forudbestemte undergruppsanalyser for at undersøge, om associationen mellem høj dosis (>10-150 mg/dag) versus lav dosis nortriptylin (10 mg/dag) brugere og det 30-dages primære sammensatte udfald er forskelligt på tværs af baseline eGFR-kategorier (<45-30 og <30 mL/min/1,73 m²). Effektmålingsmodifikation vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala ved brug af interaktionstermer i vægtede regressionsmodeller.

   • Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta* Denne tilgang vil kun blive brugt, hvis forskerne fortsætter med at gennemføre analysen i Alberta. Privatlivsbeskyttende metode: Forskerne planlægger at bruge en privatlivsbeskyttende Cox-baseret tilgang for at estimere risikoforhold i multistudier, hvor data på individniveau ikke kan deles på grund af privatlivsbegrænsninger. Den foreslåede metode kræver kun en enkelt overførsel af resuméniveau-output fra hver provins til forskningsteamet. Den producerer resultater identiske med dem fra en tilsvarende log-binomial regression med kombineret data på individniveau. Metoden blev udviklet ved at tilpasse risk-set table-tilgangen for overlevelsesudfald, antage stratificerede, provins-specifikke baselinerisici og tillade forvirringsmindskningsstrategier, såsom propensitets-score-matching eller vægtning, der anvendes individuelt i hver provins. Hver provins vil uafhængigt beregne disse resumétabeller ved brug af sine data på individniveau. Resumé-niveau risk-set-tabellerne genereret i Alberta vil blive delt i en enkelt dataoverførsel til koordineringsstedets analytiker, der vil bruge dem til at estimere de kombinerede risikoforhold og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggøre robust, konsistent analyse samtidig med at dataprivatliv opretholdes og regulatorisk overholdelse sikres. For at overholde privatlivsregler og minimere risikoen for at identificere ethvert individ, vil antallet af deltagere i manuskriptet blive undertrykt for 5 eller færre deltagere (rapporteret som ≤5). Alle teammedlemmer vil underskrive eventuelle nødvendige datakonfidentialitets- og databrugaftaler.