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血浆外泌体RNA标志物用于前列腺癌骨转移 (EXO-MET)

2026年4月20日 更新者：Xijing Hospital

血浆外泌体RNA特征预测前列腺癌PSMA PET定义的骨转移：一项前瞻性、多中心发现、开发和验证研究

简要总结：

本前瞻性多中心研究旨在发现、开发并验证一种基于血浆外泌体RNA的特征作为前列腺癌骨转移的排除性检测方法，使用基线未治疗PSMA PET作为金标准。 研究设计分为四个连续阶段：

第一阶段（发现阶段，n=250）：对血浆外泌体RNA进行高通量测序，以识别差异表达的候选RNA。

第二阶段（模型开发，n=300）：在独立队列中对候选RNA进行数字液滴PCR（ddPCR）分析，使用适当的机器学习方法构建并锁定最终的多RNA预测特征。

第三阶段（内部验证，n=300）：在反映自然疾病患病率的连续队列中对锁定的特征进行独立验证。

第四阶段（外部验证，n=150）：在富含骨转移的多中心队列中进行最终独立验证。

主要结局：

评估该特征作为PSMA PET定义的骨转移排除性检测的诊断性能。 主要性能指标包括：

灵敏度，预设目标为≥95%（以确保假阴性率最低）。

在达到≥95%灵敏度的阈值下的特异性。 特异性≥30%将被视为支持临床实用性。 特异性≥30%（或95%置信区间的下限超过20%）将被视为支持临床实用性。

需求：

目前生物标志物对于早期骨转移检测缺乏灵敏度和特异性。 更重要的是，现有工具缺乏足够的阴性预测值来安全排除低风险患者的骨转移，导致过度影像学检查或延迟发现。 迫切需要一种无创的排除性测试来安全地推迟极低风险患者的PSMA PET/CT检查。 血浆外泌体RNA提供了一个有前景的液体活检方法，但缺乏前瞻性的多中心研究和严格验证。

次要结局：

  1. 次要指标包括阴性预测值（NPV）、阳性预测值（PPV）、ROC曲线下面积（AUC）、校准性和决策曲线分析。
  2. 外泌体RNA水平与骨转移病灶数量（PSMA PET）之间的相关性。
  3. 与PSA、PSMA PET SUVMmax和MRI结果的相关性。
  4. 组织-血浆相关性以确认肿瘤来源（探索性）。
  5. 通过体外/体内实验对关键候选因子进行机制探索（探索性）。
  6. 按激素敏感性、转移模式、Gleason分级进行的亚组分析（探索性）。

入选标准：

  1. 经组织学证实的前列腺癌，计划进行基线PSMA PET。
  2. 在有任何前列腺癌相关治疗前进行PSMA PET。
  3. 在治疗前和前列腺活检前采集血样。
  4. 如果有临床指征，愿意在血样采集后进行前列腺活检。
  5. 签署书面知情同意书。
  6. 年龄≥18岁。

排除标准：

  1. 在基线PSMA PET前接受过任何前列腺癌治疗。
  2. 血样在前列腺活检后采集。
  3. 过去两年内患有其他活动性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）。
  4. 血样质量或数量不足。
  5. 存在严重合并症干扰研究进行。

研究概览

地位

招聘中

条件

详细说明

背景 前列腺癌（PCa）是全球范围内癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一，其中骨转移是最常见且最具破坏性的并发症。早期准确检测骨转移对于及时干预和改善患者预后至关重要。然而，目前的生物标志物（如PSA）缺乏足够的敏感性和特异性来早期检测转移，而传统影像学检查（如骨扫描、CT）通常仅在转移变得临床表现明显后才能发现。尽管PSMA PET已成为定义基线转移状态最敏感的影像学方式，但其高昂成本、有限的可及性及辐射暴露阻碍其作为普遍筛查工具的应用。

与此同时，液体活检——尤其是血浆外泌体RNA的分析——为肿瘤生物学提供了独特的视角。外泌体RNA在循环中稳定存在，反映原发肿瘤的分子特征，并可通过高灵敏度方法（如高通量测序和数字液滴PCR）进行检测。尽管前景广阔，但目前仍缺乏大规模、前瞻性、多中心且经过严格多阶段验证的研究。

需求 目前迫切需要一种无创、稳健的生物标志物，能够识别骨转移风险极低的患者，从而安全地推迟PSMA PET/CT的检查。现有工具缺乏足够的阴性预测值来可靠地排除低风险人群中的骨转移。一款成功的排除性检测将减少不必要的影像学检查，降低医疗成本，并最大程度减少患者辐射暴露。本研究采用四阶段设计，各阶段样本量考虑符合当代生物标志物开发标准。

研究设计与技术阶段 这是一项前瞻性、多中心、分阶段序贯的生物标志物开发与验证研究。骨转移状态的“金标准”是基线的、未经治疗时的PSMA PET/CT。所有血液样本均在任何前列腺癌相关治疗之前、以及前列腺穿刺活检（如果进行）之前采集，以避免活检引起的污染。全血（约10 mL EDTA管）在2小时内处理以获得血浆，于-80°C保存直至分析。

四个阶段定义如下：

第一阶段（发现，n=250）：对血浆外泌体进行高通量RNA测序（例如小RNA测序）。通过差异表达分析（如DESeq2或edgeR）识别区分有或无骨转移患者的候选RNAs。应用多重检验校正（FDR <0.05）。

第二阶段（模型开发，n=300）：使用富集骨转移（约200例阳性，100例阴性）的独立队列，通过ddPCR对候选RNAs进行定量检测。利用机器学习（如正则化回归、随机森林或梯度提升）构建连续风险评分模型。在内部交叉验证后锁定模型，此后不查看任何验证数据。

第三阶段（内部验证，n=300）：采用反映自然患病率（预期骨转移率约30%）的连续队列评估锁定模型。在此阶段，选择一个截断值以达到≥95%的灵敏度。该截断值下的特异性作为主要终点。同时评估次要指标（NPV、PPV、AUC、校准曲线、决策曲线分析）。

第四阶段（外部验证，n=150）：使用地理上独立的多中心、富集骨转移的队列评估泛化性能，应用第三阶段确定的相同截断值。

统计学考虑 样本量论证  样本量基于已发表的阶段式生物标志物研究建议以及主要终点（在灵敏度≥95%阈值下的特异性）的正式精度分析确定。

第一阶段（发现，n=250）：此样本量是高通量发现研究的典型数量。预计骨转移患病率约30%，将有约75例阳性与175例阴性病例，提供足够功效在FDR <0.05下检测差异表达。

第二阶段（模型开发，n=300）：遵循“每个预测变量至少10个事件”的法则，并假设最终模型精简（第一阶段后纳入≤20个候选RNA），至少需要200个阳性事件。队列富集骨转移（目标阳性率约67%），因此计划总计300例患者（约200例阳性，约100例阴性）。

第三阶段（内部验证，n=300）：主要终点是达到≥95%灵敏度截断值下的特异性。假设在该阈值下真实特异性为35%，则约210例阴性患者（来自总n=300，骨转移患病率约30%）使95%置信区间半宽约±6-7%。这一精度足以排除临床无用的特异性（如<15%），并允许稳健的亚组分析。

第四阶段（外部验证，n=150）：此多中心队列富集骨转移（目标阳性率约40-50%）。样本量150（约75例阳性，约75例阴性）允许在独立环境中精确估计特异性（95%置信区间半宽±11%，假设特异性35%）和灵敏度，确认泛化性能。

所有样本量可根据实际招募情况进行适度调整；任何调整均将被记录。

统计分析计划（高层次） 分析将使用R（版本≥4.2）进行。最终分析计划将在锁定验证数据前完成。

第一阶段：差异表达分析（DESeq2/edgeR）。根据差异倍数、校正后p值和表达丰度筛选候选基因。

第二阶段：使用交叉验证构建机器学习模型。最终连续模型将被锁定。

第三阶段：将锁定模型应用于内部验证队列。确定实现灵敏度≥95%的截断值。报告该截断值下的特异性、NPV、PPV、AUC、校准曲线和决策曲线分析。

第四阶段：将相同截断值应用于外部验证队列，重复性能评估。

次要/探索性分析：相关性、亚组分析、机制研究（详见次要结局指标）。

数据管理 数据将集中存储于REDCap数据库，采用三级认证。约每3-6个月录入一次数据。将维护患者机密。

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

1000

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：Jianhua Jiao, MD.
  • 电话号码：+86 18700919857
  • 邮箱：1531769428@qq.com

学习地点

  • 中国
    • Gansu
      • Lanzhou、Gansu、中国
        • 招聘中
        • The First Hospital of Lanzhou University
        • 首席研究员：
          • Wei Zhang, MD.
        • 接触：
    • Ningxia
      • Yinchuan、Ningxia、中国
        • 招聘中
        • General Hospital of Ningxia Medical University
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Zhiyong Lv, MD.
    • Shaanxi
      • Weinan、Shaanxi、中国
        • 招聘中
        • Weinan Central Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Weihong Zhao, MD.
      • Xi'an、Shaanxi、中国、710032
        • 招聘中
        • Xijing Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Weijun Qin, MD.
      • Xi'an、Shaanxi、中国
        • 招聘中
        • Shaanxi Provincial People's Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Yi Sun, MD.
      • Xi'an、Shaanxi、中国
        • 招聘中
        • Xijing 986 Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Wuhe Zhang, MD.
      • Xianyang、Shaanxi、中国
        • 招聘中
        • The Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Wei Zheng, MD.
      • Xining、Shaanxi、中国
        • 招聘中
        • Qinghai University Affiliated Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Guojun Chen, MD.
      • Yan’an、Shaanxi、中国
        • 招聘中
        • Affiliated Hospital of Yan'an University
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Gao, MD.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

该研究从多个中心招募了总共约1000名经组织学确诊的前列腺癌患者。 所有患者均接受基线PSMA PET/CT检查，并提供治疗前血样（在任何治疗和前列腺活检前采集）。 整个单一队列被分为四个连续、独立的阶段：阶段1（发现，n=250）、阶段2（模型开发，n≥300，骨转移富集）、阶段3（内部验证，n≥300，自然流行率）和阶段4（外部验证，n=150，多中心富集）。 骨转移状态由PSMA PET/CT定义。

描述

纳入标准

  1. 经组织学确诊为前列腺癌，且计划接受基线PSMA PET成像的患者。
  2. 在前列腺癌相关治疗（包括雄激素剥夺治疗、放疗或手术）前进行PSMA PET成像的患者。

  3. 在治疗前及前列腺活检前（如适用）提供血浆用于外泌体RNA分析的患者。

    在此指定时间点用EDTA管采集全血样本（约10 mL）。样本在2小时内处理获得血浆，并储存在-80°C直至分析。这一时间安排可确保循环外泌体RNA谱反映肿瘤生物学特征，避免活检诱导的污染。

  4. 愿意在临床需要时接受前列腺活检（在采血后进行活检）的患者。
  5. 签署知情同意书愿意参与本研究的患者。
  6. 年龄≥18岁。

排除标准

  1. 在进行基线PSMA PET扫描前已接受任何前列腺癌相关治疗（包括激素治疗、放疗、化疗或手术）的患者。
  2. 在前列腺活检后采集血样本的患者。
  3. 在过去两年内有其他活动性恶性肿瘤病史（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的患者。
  4. 血样质量或数量不足以进行外泌体RNA提取和分析（如溶血、体积<8 mL）的患者。
  5. 根据研究者判断，患有严重合并症或条件可能影响研究依从性或带来显著风险的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

队列和干预

团体/队列
前列腺癌队列
一个包含1000名疑似或经组织学确诊为前列腺癌的患者队列，这些患者在基线时接受未经治疗的PSMA PET成像。 所有患者在治疗前和前列腺活检前提供血浆样本用于血浆外泌体RNA分析。 该队列用于一项四个阶段的生物标志物研究：第1阶段（发现，n=250）进行RNA测序以识别候选生物标志物；第2阶段（模型开发，n=300）进行基于数字PCR的签名开发；第3阶段（内部验证，n=300）在连续队列中进行独立验证；第4阶段（外部验证，n=150）进行多中心验证。 骨转移状态由PSMA PET定义。 第2阶段和第3阶段队列在时间和地理上是独立的。 没有患者参与超过一个阶段。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
基于血浆外泌体RNA的预测特征在预设灵敏度阈值≥95%时检测PSMA PET定义骨转移的特异性
大体时间：基线

说明：

该特征谱将作为一个连续风险评分，使用机器学习方法在一个独立开发队列（第二阶段，n≥300，富含骨转移患者）中开发。锁定模型后，在内部验证队列（第三阶段，n≥300，反映自然疾病患病率）中将选择单个截断值，以实现对PSMA PET/CT定义的骨转移检测灵敏度≥95%。主要结局是该特征谱在该截断值下的特异性。特异性≥30%（或95%置信区间的下限超过20%）将被认为支持临床实用性。

测量工具和单位：

血浆外泌体RNA水平：数字液滴PCR（ddPCR），表示为每毫升血浆的绝对拷贝数。

骨转移状态：PSMA PET/CT，二元（阳性/阴性）。

灵敏度和特异性：比例及其95%置信区间（Clopper-Pearson精确法）。
基线

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血浆外泌体RNA水平与PSMA PET上的骨转移病灶数量之间的相关性
大体时间：基线
骨转移灶的数量将通过PSMA PET/CT以离散计数的方式进行量化。 将计算Spearman等级相关系数(rho)，以评估与外泌体RNA水平的单调关联。
基线
血浆外泌体RNA水平与血清PSA水平的相关性
大体时间：基线
血清PSA将通过标准临床实验室方法（单位ng/mL）进行测定。 将计算Spearman相关系数。
基线
血浆外泌体RNA水平与PSMA PET SUVmax之间的相关性
大体时间：基线
从PSMA PET/CT得出最大标准化摄取值（SUVmax）。 将计算Spearman相关系数。
基线
外泌体RNA与MRI表现之间的关联（探索性）
大体时间：Baseline
MRI结果将被分类为PI-RADs评分、"可疑骨转移"或"不可疑"。
Baseline
组织RNA表达（RNA-seq，标准化读计数如FPKM/TPM）与血浆外泌体RNA水平（ddPCR，拷贝/mL）之间的相关性
大体时间：基线

对于有可用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）或新鲜冰冻肿瘤组织样本的患者，将通过RNA测序（RNA-seq）测量所选外泌体RNA候选物（例如，来自锁定特征的2-3个差异表达最显著的RNA）的RNA表达。 表达水平将使用标准生物信息学流程（例如，STAR + featureCounts + DESeq2归一化）以归一化计数（例如，每千碱基转录本每百万映射读段的片段数[FPKM]或每百万转录本[TPM]）进行量化。

相同候选物的血浆外泌体RNA水平通过数字液滴PCR（ddPCR）测量，并以每毫升血浆的绝对拷贝数表示。

将计算Spearman秩相关系数（rho）及其95%置信区间，以评估组织与血浆水平之间的关联强度。
基线
通过功能检测对关键驱动候选因子进行机理探索（探索性）
大体时间：基线

针对已验证特征中调节最显著的RNA候选物，将进行功能实验：
细胞增殖：采用CCK-8测定（以450 nm吸光度测量）或EdU测定（以EdU阳性细胞百分比测量）。
细胞迁移/侵袭：采用Transwell测定（每个高倍镜视野下迁移/侵袭细胞数，取5个视野的平均值）。
体内肿瘤生长：用卡尺测量肿瘤体积，公式为（长×宽²）/2，以mm³表示。
体内转移：计数肉眼可见的转移结节数量。
将报告描述性统计（均值±标准差，中位数及四分位距）。
基线
诊断性能的亚组分析（探索性）
大体时间：基线

将分别计算锁定特征的表现（敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值)：

激素敏感性 vs. 去势抵抗性前列腺癌

少转移（≤3个病灶）vs. 多转移（>3个病灶）疾病

Gleason分级组 ≤7 vs. ≥8

每个性能指标将附报告 95% 置信区间。
基线

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Xijing Hospital

合作者

LanZhou University
Qinghai University
Shaanxi Provincial People's Hospital
Air Force Military Medical University, China
General Hospital of Ningxia Medical University
Weinan Central Hospital
Yan'an University Affiliated Hospital
The Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2026年3月12日

初级完成 (估计的)

2027年6月30日

研究完成 (估计的)

2027年12月31日

研究注册日期

首次提交

2026年3月11日

首先提交符合 QC 标准的

2026年4月20日

首次发布 (实际的)

2026年4月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年4月28日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年4月20日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • KY20262011-F-1

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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