Firma de ARN Exosomal Plasmático para Metástasis Ósea del Cáncer de Próstata (EXO-MET)
Firma de ARN exosomal en plasma para predecir metástasis ósea definida por PET-PSMA en cáncer de próstata: Un estudio prospectivo, multicéntrico de descubrimiento, desarrollo y validación
Resumen breve:
Este estudio prospectivo y multicéntrico tiene como objetivo descubrir, desarrollar y validar una firma basada en ARN exosómico plasmático como prueba de exclusión para predecir metástasis ósea en el cáncer de próstata, utilizando como estándar de oro la PET-TC con PSMA basal, que es la gold standard para tratar a pacientes no expuestos a tratamiento antineoplásico previo. El estudio está diseñado en cuatro fases secuenciales:
Fase 1 (Descubrimiento, n=250): Secuenciación de alto rendimiento de ARN exosómico plasmático para identificar ARN candidatos expresados diferencialmente.
Fase 2 (Desarrollo del modelo, n=300): Análisis por PCR digital de gotas (ddPCR) de los candidatos en una cohorte independiente para construir y fijar la firma predictiva multi-ARN final utilizando métodos apropiados de aprendizaje automático.
Fase 3 (Validación interna, n=300): Validación independiente de la firma fijada en una cohorte consecutiva que refleje la prevalencia natural de la enfermedad.
Fase 4 (Validación externa, n=150): Validación externa final en una cohorte multicéntrica enriquecida con metástasis ósea.
Resultado primario:
Evaluar el rendimiento diagnóstico de la firma como prueba de exclusión para metástasis ósea definida por PET-TC con PSMA. Las métricas de rendimiento primarias son:
Sensibilidad, con un objetivo preespecificado de ≥95% (para garantizar falsos negativos mínimos).
Especificidad en el umbral que alcanza la sensibilidad ≥95%. Se considerará que una especificidad ≥30% respalda la utilidad clínica.
Se considerará que una especificidad ≥30% (o un límite inferior del intervalo de confianza del 95% que supere el 20%) respalda la utilidad clínica.Necesidad:
Los biomarcadores actuales carecen de sensibilidad y especificidad para la detección temprana de metástasis ósea. Más importante aún, las herramientas existentes carecen de un valor predictivo negativo adecuado para descartar de manera segura las metástasis óseas en pacientes de bajo riesgo, lo que lleva a un exceso de imágenes o a una detección tardía. Existe una necesidad urgente de una prueba de exclusión no invasiva para diferir de manera segura la PET-TC con PSMA en pacientes de muy bajo riesgo. Los ARN exosómicos plasmáticos ofrecen un enfoque prometedor de biopsia líquida, pero faltan estudios prospectivos multicéntricos con validación rigurosa.
Resultados secundarios:
- Las métricas secundarias incluyen valor predictivo negativo (VPN), valor predictivo positivo (VPP), área bajo la curva ROC (AUC), calibración y análisis de curvas de decisión.
- Correlación entre los niveles de ARN exosómico y el número de lesiones metastásicas óseas (PET-TC con PSMA).
- Asociación con PSA, SUVmáx de PET-TC con PSMA y hallazgos de RM.
- Correlación tejido-plasma para confirmar el origen tumoral (exploratorio).
- Exploración mecanicista de candidatos clave mediante ensayos in vitro/in vivo (exploratorio).
- Análisis de subgrupos por sensibilidad hormonal, patrón metastásico, grado de Gleason (exploratorio).
Criterios de inclusión:
- Cáncer de próstata confirmado histológicamente con PET-TC con PSMA basal programada.
- PET-TC con PSMA realizada antes de cualquier tratamiento relacionado con el cáncer de próstata.
- Muestras de sangre recolectadas antes de cualquier tratamiento Y antes de la biopsia de próstata.
- Disposición a someterse a biopsia de próstata si está clínicamente indicada (después de la recolección de sangre).
- Consentimiento informado por escrito.
- Edad ≥18 años.
Criterios de exclusión:
- Cualquier tratamiento previo para el cáncer de próstata antes de la PET-TC con PSMA basal.
- Muestras de sangre recolectadas después de la biopsia de próstata.
- Otra neoplasia maligna activa en los últimos dos años (excluyendo cáncer de piel no melanoma).
- Calidad o cantidad insuficiente de la muestra de sangre.
- Comorbilidades graves que interfieran con la realización del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Antecedentes El cáncer de próstata (CaP) es una de las principales causas de morbilidad relacionada con el cáncer a nivel mundial, siendo la metástasis ósea la complicación más frecuente y devastadora. La detección temprana y precisa de la metástasis ósea es fundamental para una intervención oportuna y mejorar los resultados de los pacientes. Sin embargo, los biomarcadores actuales, como el PSA, carecen de sensibilidad y especificidad suficientes para la detección temprana de metástasis, y las imágenes convencionales (p. ej., gammagrafía ósea, TC) a menudo identifican las metástasis solo después de que se vuelven clínicamente aparentes. La PET-TC con PSMA ha surgido como la modalidad de imagen más sensible para definir el estado metastásico al inicio, pero su alto costo, disponibilidad limitada y exposición a la radiación impiden su uso como herramienta de cribado universal.
Concurrentemente, la biopsia líquida, particularmente el análisis de ARN exosomales plasmáticos, ofrece una ventana única a la biología tumoral. Los ARN exosomales son estables en circulación, reflejan las características moleculares del tumor primario y pueden detectarse usando métodos sensibles como la secuenciación de alto rendimiento y la PCR digital de gotas. A pesar de su promesa, faltan estudios prospectivos multicéntricos a gran escala con validación multifase rigurosa.
Necesidad Existe una necesidad crítica no cubierta de un biomarcador no invasivo y robusto que pueda identificar pacientes con muy bajo riesgo de metástasis ósea, permitiendo así posponer de forma segura la PET-TC con PSMA. Las herramientas existentes carecen de un valor predictivo negativo adecuado para descartar con confianza la metástasis ósea en poblaciones de bajo riesgo. Una prueba de descarte exitosa reduciría las imágenes innecesarias, disminuiría los costos sanitarios y minimizaría la exposición del paciente a la radiación. Este estudio implementa un diseño de cuatro fases con consideraciones de tamaño de muestra específicas de cada fase alineadas con los estándares contemporáneos para el desarrollo de biomarcadores.
Diseño del estudio y fases técnicas Este es un estudio prospectivo, multicéntrico, secuencial por fases de desarrollo y validación de biomarcadores. El estándar de oro para el estado de metástasis ósea es la PET-TC con PSMA basal, sin tratamiento previo. Todas las muestras de sangre se recolectan antes de cualquier tratamiento relacionado con el cáncer de próstata y antes de la biopsia de próstata (si se realiza) para evitar la contaminación inducida por la biopsia. La sangre completa (aproximadamente 10 mL en tubos EDTA) se procesa dentro de las 2 horas para obtener plasma, que se almacena a -80°C hasta su análisis.
Las cuatro fases se definen como:
Fase 1 (Descubrimiento, n=250): Secuenciación de ARN de alto rendimiento (p. ej., ARN-seq pequeño) de exosomas plasmáticos. El análisis de expresión diferencial (p. ej., DESeq2 o edgeR) identifica ARN candidatos que distinguen pacientes con metástasis ósea versus sin ella. Se aplica corrección para pruebas múltiples (FDR <0,05).
Fase 2 (Desarrollo del modelo, n=300): Una cohorte independiente enriquecida para metástasis ósea (aproximadamente 200 positivos, 100 negativos) se utiliza para la medición cuantitativa de ARN candidatos usando ddPCR. Se construye un modelo de puntuación de riesgo continuo utilizando aprendizaje automático (p. ej., regresión regularizada, bosques aleatorios o potenciación de gradiente). El modelo se fija después de la validación cruzada interna, antes de examinar cualquier dato de validación.
Fase 3 (Validación interna, n=300): Una cohorte consecutiva que refleja la prevalencia natural de la enfermedad (tasa esperada de metástasis ósea ~30%) se utiliza para evaluar el modelo fijado. En esta fase, se selecciona un único valor de corte para lograr una sensibilidad ≥95%. La especificidad en ese punto de corte es el criterio de valoración principal. También se evalúan métricas secundarias (VPN, VPP, AUC, calibración, análisis de curvas de decisión).
Fase 4 (Validación externa, n=150): Una cohorte multicéntrica geográficamente distinta, enriquecida para metástasis ósea, se utiliza para evaluar la generalizabilidad, aplicando el mismo punto de corte determinado en la Fase 3.
Consideraciones estadísticas Justificación del tamaño de la muestra Los tamaños de muestra se eligieron en base a recomendaciones publicadas para estudios de biomarcadores por fases y en un análisis de precisión formal para el criterio de valoración principal (especificidad en el umbral de sensibilidad ≥95%).
Fase 1 (Descubrimiento, n=250): Este tamaño de muestra es típico para estudios de descubrimiento de alto rendimiento. Con una prevalencia esperada de metástasis ósea de ~30%, aproximadamente 75 casos positivos y 175 negativos estarán disponibles, proporcionando suficiente potencia para detectar expresión diferencial con FDR <0,05.
Fase 2 (Desarrollo del modelo, n=300): Siguiendo la regla de "eventos por variable" (EPV) (≥10 eventos por predictor candidato) y asumiendo un modelo final parsimonioso (≤20 ARN candidatos después de la Fase 1), se requieren un mínimo de 200 eventos positivos. La cohorte se enriquece para metástasis ósea (objetivo ~67% positivos), por lo que se planea un total de 300 pacientes (≈200 positivos, ≈100 negativos).
Fase 3 (Validación interna, n=300): El criterio de valoración principal es la especificidad en el punto de corte que logra una sensibilidad ≥95%. Suponiendo una especificidad verdadera del 35% en este umbral, una muestra de aproximadamente 210 pacientes negativos (de un total de n=300 con ~30% de prevalencia de metástasis ósea) produce un intervalo de confianza del 95% con un semi-ancho de aproximadamente ±6-7%. Esta precisión es más que suficiente para descartar una especificidad clínicamente inútil (p. ej., <15%) y permite análisis de subgrupos robustos.
Fase 4 (Validación externa, n=150): Esta cohorte multicéntrica se enriquece para metástasis ósea (objetivo ~40-50% positivos). El tamaño de muestra de 150 (≈75 positivos, ≈75 negativos) permite una estimación precisa de la especificidad (IC del 95% con semi-ancho ±11% asumiendo 35% de especificidad) y la sensibilidad en un entorno independiente, confirmando la generalizabilidad.
Todos los tamaños de muestra pueden ajustarse modestamente según el reclutamiento real; cualquier ajuste será documentado.
Plan de análisis estadístico (alto nivel) Los análisis se realizarán utilizando R versión ≥4.2. El plan de análisis final se finalizará antes de fijar los datos de validación.
Fase 1: Análisis de expresión diferencial (DESeq2/edgeR). Selección de candidatos basada en el cambio de pliegue, valor p ajustado y abundancia.
Fase 2: Construcción del modelo de aprendizaje automático usando validación cruzada. El modelo continuo final se fija.
Fase 3: Aplicar el modelo fijado a la cohorte de validación interna. Determinar el valor de corte que logra sensibilidad ≥95%. Reportar especificidad, VPN, VPP, AUC, calibración y análisis de curvas de decisión en este punto de corte.
Fase 4: Aplicar el mismo punto de corte a la cohorte de validación externa y repetir la evaluación de rendimiento.
Análisis secundarios/exploratorios: Correlación, análisis de subgrupos, estudios mecanicistas (como se detalla en las medidas de resultado secundarias).
Gestión de datos Los datos se almacenarán centralmente en una base de datos REDCap con autenticación de 3 pasos. La entrada de datos se realizará aproximadamente cada 3-6 meses. Se mantendrá la confidencialidad del paciente.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jianhua Jiao, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
Ubicaciones de estudio
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Gansu
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Lanzhou, Gansu, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Hospital of Lanzhou University
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Investigador principal:
- Wei Zhang, MD.
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Contacto:
- Wei Zhang, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Ningxia
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Yinchuan, Ningxia, Porcelana
- Reclutamiento
- General Hospital of Ningxia Medical University
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Contacto:
- Zhiyong Lv, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Zhiyong Lv, MD.
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Shaanxi
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Weinan, Shaanxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Weinan Central Hospital
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Contacto:
- Weihong Zhao, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Weihong Zhao, MD.
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Xi'an, Shaanxi, Porcelana, 710032
- Reclutamiento
- Xijing Hospital
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Contacto:
- Jianhua Jiao, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Weijun Qin, MD.
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Xi'an, Shaanxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Shaanxi Provincial People's Hospital
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Contacto:
- Yi Sun, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Yi Sun, MD.
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Xi'an, Shaanxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Xijing 986 Hospital
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Contacto:
- Wuhe Zhang, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Wuhe Zhang, MD.
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Xianyang, Shaanxi, Porcelana
- Reclutamiento
- The Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine
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Contacto:
- Wei Zheng, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Wei Zheng, MD.
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Xining, Shaanxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Qinghai University Affiliated Hospital
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Contacto:
- Guojun Chen, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Guojun Chen, MD.
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Yan’an, Shaanxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Affiliated Hospital of Yan'an University
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Contacto:
- Jixue Gao, MD.
- Número de teléfono: +86 18700919857
- Correo electrónico: 1531769428@qq.com
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Investigador principal:
- Gao, MD.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de Inclusión
- Pacientes con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que estén programados para someterse a una imagen PET con PSMA de referencia.
- Pacientes que se sometan a una imagen PET con PSMA antes de cualquier tratamiento relacionado con el cáncer de próstata (incluyendo terapia de deprivación androgénica, radioterapia o cirugía).
Pacientes que proporcionen muestras de sangre para el análisis de ARN exosomal plasmático recolectadas antes de cualquier tratamiento Y antes de la biopsia prostática (si aplica).
Se recolectarán muestras de sangre total (aproximadamente 10 mL) en tubos EDTA en este punto temporal especificado. Las muestras se procesarán dentro de las 2 horas para obtener plasma y se almacenarán a -80 °C hasta el análisis.Esta sincronización asegura que los perfiles de ARN exosomal circulante reflejen la biología tumoral sin contaminación inducida por la biopsia.
- Pacientes que estén dispuestos a someterse a una biopsia prostática si está clínicamente indicada (biopsia realizada después de la recolección de sangre).
- Pacientes que otorguen su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
- Edad ≥18 años.
Criterios de Exclusión
- Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento previo relacionado con el cáncer de próstata antes de la exploración PET con PSMA de referencia (incluyendo terapia hormonal, radioterapia, quimioterapia o cirugía).
- Pacientes cuyas muestras de sangre se recolectaron después de la biopsia prostática.
- Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas activas en los últimos dos años (excluyendo cáncer de piel no melanoma).
- Pacientes con calidad o cantidad inadecuada de muestra de sangre para la extracción y análisis de ARN exosomal (p. ej., hemólisis, volumen insuficiente <8 mL).
- Pacientes con comorbilidades graves o condiciones que, a juicio del investigador, puedan interferir con el cumplimiento del estudio o representar un riesgo significativo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Cohorte de cáncer de próstata
Una cohorte única de 1000 pacientes con cáncer de próstata sospechado o confirmado histológicamente que se someten a una imagen PET de PSMA al inicio del estudio sin tratamiento previo.
Todos los pacientes proporcionan muestras de sangre para el análisis de ARN exosómico en plasma, recogidas antes de cualquier tratamiento y antes de la biopsia de próstata.
Esta cohorte se utiliza para un estudio de biomarcadores en cuatro fases: Fase 1 (Descubrimiento, n=250) para la secuenciación del ARN a fin de identificar biomarcadores candidatos; Fase 2 (Desarrollo del Modelo, n=300) para el desarrollo de una firma basada en PCR digital; Fase 3 (Validación Interna, n=300) para la validación independiente en una cohorte consecutiva; y Fase 4 (Validación Externa, n=150) para la validación multicéntrica.
El estado de metástasis ósea se define por PET de PSMA.
Las cohortes de las Fases 2 y 3 son temporal y geográficamente independientes.
Ningún paciente se incluye en más de una fase.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Especificidad de la firma predictiva basada en ARN exosomal plasmático para detectar metástasis ósea definida mediante PET-PSMA en un umbral de sensibilidad preespecificado de ≥95%
Periodo de tiempo: Línea base
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Descripción: La firma se desarrollará como una puntuación de riesgo continua mediante aprendizaje automático en una cohorte de desarrollo independiente (Fase 2, n≥300, enriquecida para metástasis ósea).
Después de fijar el modelo, se seleccionará un único valor de corte en la cohorte de validación interna (Fase 3, n≥300, reflejando la prevalencia natural de la enfermedad) para lograr una sensibilidad ≥95% en la detección de metástasis ósea definida por PSMA PET/TC.
El resultado primario es la especificidad de la firma en ese punto de corte.
Se considerará una especificidad ≥30% (o un límite inferior del intervalo de confianza del 95% que supere el 20%) como indicador de utilidad clínica. Herramientas de medición y unidades: Nivel de ARN exosomal en plasma: PCR digital de gotas (ddPCR), expresado como número de copias absoluto por mL de plasma. Estado de metástasis ósea: PSMA PET/TC, binario (positivo/negativo). Sensibilidad y especificidad: proporciones con intervalos de confianza del 95% (método exacto de Clopper-Pearson). |
Línea base
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlation between plasma exosomal RNA level and bone metastatic lesion count on PSMA PET
Periodo de tiempo: Basal
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El número de lesiones metastásicas óseas se cuantificará mediante PSMA PET/TC como un recuento discreto.
Se calculará el coeficiente de correlación de rango de Spearman (rho) para evaluar la asociación monótona con el nivel de ARN exosomal.
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Basal
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Correlación entre el nivel de ARN exosomal en plasma y el nivel de PSA sérico
Periodo de tiempo: Valor basal
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El PSA sérico se medirá en ng/mL utilizando métodos de laboratorio clínico estándar.
Se calculará el coeficiente de correlación de Spearman.
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Valor basal
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Correlación entre el nivel de ARN exosomal en plasma y el SUVmax de la PET con PSMA
Periodo de tiempo: Valor inicial
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SUVmax (valor máximo de captación estandarizado) se derivará de PSMA PET/TC.
Se calculará el coeficiente de correlación de Spearman.
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Valor inicial
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Asociación entre exo-ARN y hallazgos por resonancia magnética (exploratoria)
Periodo de tiempo: Valor inicial
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Los hallazgos de la resonancia magnética se categorizarán como puntuaciones PI-RADs, "sospechosos de metástasis ósea" o "no sospechosos".
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Valor inicial
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Correlación entre la expresión de ARN en tejido (RNA-seq, recuentos normalizados como FPKM/TPM) y el nivel de ARN exosomal en plasma (ddPCR, copias/mL)
Periodo de tiempo: Valor basal
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En pacientes con muestras de tejido tumoral disponibles embebidas en parafina fijadas con formalina (FFPE) o congeladas frescas, se medirá la expresión de ARN de los candidatos de ARN exosómico seleccionados (p. ej., los 2-3 ARN más diferencialmente expresados de la firma establecida) mediante secuenciación de ARN (RNA-seq). Los niveles de expresión se cuantificarán como recuentos normalizados (p. ej., fragmentos por kilobase de transcripto por millón de lecturas mapeadas [FPKM] o transcripts por millón [TPM]) utilizando pipelines bioinformáticos estándar (p. ej., STAR + featureCounts + normalización por DESeq2). El nivel de ARN exosómico plasmático correspondiente del mismo candidato se mide mediante PCR digital de gotas (ddPCR) y se expresa como número de copias absoluto por mL de plasma. Se calculará el coeficiente de correlación de rangos de Spearman (rho) y su intervalo de confianza del 95% para evaluar la fuerza de asociación entre los niveles tisulares y plasmáticos. |
Valor basal
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Exploración mecanicista de candidatos clave mediante ensayos funcionales (exploratorio)
Periodo de tiempo: Línea base
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Para el/los ARN candidato(s) más significativamente desregulado(s) de la firma validada, se realizarán ensayos funcionales: Proliferación celular: ensayo CCK-8 medido como absorbancia a 450 nm, o ensayo EdU medido como porcentaje de células EdU positivas. Migración/invasión celular: ensayo Transwell medido como número de células migradas/invadidas por campo de alto aumento (promedio de 5 campos). Crecimiento tumoral in vivo: volumen tumoral medido con calibre en mm³ usando la fórmula (largo × ancho²)/2. Metástasis in vivo: número de nódulos metastásicos macroscópicos contados. Se reportarán estadísticas descriptivas (media ± DE, mediana con RIQ). |
Línea base
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Análisis de subgrupos del rendimiento diagnóstico (exploratorio)
Periodo de tiempo: (Valor) inicial
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El rendimiento de la firma bloqueada (sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo positivo) se calculará por separado para: Cáncer de próstata hormonosensible vs. resistente a la castración Enfermedad oligometastásica (≤3 lesiones) vs. polimetastásica (>3 lesiones) Grupo de grado de Gleason ≤7 vs. ≥8 Cada métrica de rendimiento se informará con intervalos de confianza del 95%. |
(Valor) inicial
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades Genitales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias Genitales Masculinas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades Genitales Masculinas
- Enfermedades prostáticas
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Neoplasias prostáticas
- Enfermedad
Otros números de identificación del estudio
- KY20262011-F-1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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