Bioekvivalenční studie náplastí s různými profily uvolňování

Primárním cílem bylo určit bioekvivalenci šarže transdermálního antikoncepčního systému norelgestromin/ethinylestradiol (NGMN/EE) s kumulativním profilem uvolňování pod spodní hranicí specifikací (šarže s nízkou specifikací) ve srovnání se šarží EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL, která je v současné době na trhu ESTRADIOL s kumulativním profilem uvolňování dobře v mezích specifikací (referenční šarže), po aplikaci na hýždě. Jednalo se o jednocentrovou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvoucestnou zkříženou studii. Dvojitě zaslepená léčebná fáze zahrnovala dvě 7denní léčebná období oddělená 28denním vymývacím obdobím. Bezpečnost byla hodnocena v průběhu studie. Populaci studie tvořily zdravé ženy ve věku 18 až 45 let včetně, které vážily alespoň 110 liber s indexem tělesné hmotnosti (BMI) mezi 16 a 29,9 kg/m2 a hematokritem alespoň 36 %. Vhodní pacienti byli náhodně rozděleni do 1 ze 2 skupin sekvencí léčby. 20 cm2 NGMN/EE transdermální antikoncepční náplast (nízká spec šarže [test] nebo EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL [reference]) byla aplikována na každou pacientku na hýždě a nošena po dobu 7 dnů. Dvacet osm dní po odstranění první náplasti (36. den období 2) pacient přešel na další léčbu. Po odstranění každé náplasti byla kůže zkontrolována na zarudnutí a otok. Vzorky krve byly odebírány pro měření koncentrací léčiva během 7denního období nošení a po dobu 3 dnů po odstranění každé náplasti. Pacientkám bylo během vymývacího období týdně telefonováno, aby jim připomněli, že mají používat záložní antikoncepci. Po posledním odběru vzorku krve v den 46 nebo v případech, kdy pacient předčasně odstoupil ze studie, byly provedeny poléčebné postupy včetně fyzikálních a gynekologických vyšetření, vitálních funkcí, laboratorních hodnocení a těhotenského testu v séru. Následující farmakokinetické parametry měly být odhadnuty pro NGMN, NG a EE po aplikaci náplasti s nízkou spec. šarží a EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL: Cmax - maximální pozorovaná koncentrace v séru po aplikaci náplasti; tmax - čas maximální koncentrace v séru po aplikaci náplasti; Css - průměrná koncentrace v ustáleném stavu pro NGMN a EE po aplikaci náplasti vypočtená jako průměrná koncentrace mezi 48 a 168 hodinami; Cavg - průměrná koncentrace pro NG vypočtená jako AUC168/168; AUC - plocha pod křivkou sérové ​​koncentrace-čas pro NGMN, NG a EE pomocí lineárního lichoběžníkového součtu z dat získaných po aplikaci náplasti od času 0 (dávkování) do 168 hodin po dávce (AUC168), od času 0 do 240 hodin po dávce (AUC240), od času 0 do nekonečna (AUCinf) a od času 0 do poslední měřitelné koncentrace pro EE (AUClast); a t½ - zdánlivý terminální poločas, vypočtený jako (ln2/ke), kde ke je směrnice terminální log-lineární fáze křivky koncentrace séra-čas. Byla hodnocena adheze náplasti a byla shrnuta skóre. Posouzení bioekvivalence bude založeno na použití 90% intervalů spolehlivosti (pro 2 jednostranné testovací postupy) pro poměry středních (nízká spec. šarže k EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL ) farmakokinetických parametrů, AUC240 a Css pro NGMN a EE. Tyto 2 formulace budou považovány za bioekvivalentní, pokud 90% intervaly spolehlivosti spadají do 80% až 125% limitů pro AUC240 a Css pro NGMN a EE. Hodnocení bezpečnosti bylo založeno na nežádoucích příhodách, včetně erytému a reakce v místě aplikace a změn ve fyzikálních a gynekologických vyšetřeních (včetně vyšetření prsů), vitálních funkcí, 12svodových EKG a výsledků klinických laboratorních testů od období před studií po studii. Byl proveden sérový těhotenský test a screening léků v moči. Změny oproti screeningu byly shrnuty pomocí deskriptivní statistiky. Jedna šarže nebo náplast EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL (20 cm2 transdermální antikoncepční systém) obsahuje NGMN 6,0 mg a EE 0,75 mg. Každý subjekt měl na hýždě náplast (nízká šarže nebo EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) po dobu 7 dnů podle počítačově generovaného randomizačního plánu. Nastalo 28denní vymývací období. Pacienti pak přešli na další léčbu na 7 dní.