Studio di bioequivalenza di cerotti con diversi profili di rilascio

L'obiettivo principale era determinare la bioequivalenza di un lotto di sistema contraccettivo transdermico norelgestromina/etinilestradiolo (NGMN/EE) con un profilo di rilascio cumulativo al di sotto del limite inferiore delle specifiche (lotto con specifiche basse) rispetto a un lotto attualmente commercializzato di EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL con un profilo di rilascio cumulativo ben entro i limiti delle specifiche (lotto di riferimento), dopo l'applicazione sul gluteo. Si trattava di uno studio crossover a 2 vie, randomizzato, in doppio cieco, a singolo centro. La fase di trattamento in doppio cieco comprendeva due periodi di trattamento di 7 giorni separati da un periodo di interruzione di 28 giorni. La sicurezza è stata valutata durante lo studio. La popolazione dello studio era composta da donne sane di età compresa tra 18 e 45 anni inclusi, che pesavano almeno 110 libbre con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 16 e 29,9 kg/m2 e un ematocrito di almeno il 36%. I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale a 1 dei 2 gruppi di sequenza di trattamento. Un cerotto contraccettivo transdermico NGMN/EE da 20 cm2 (lotto a bassa specifica [test] o EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL [riferimento]) è stato applicato a ciascun paziente sul gluteo e indossato per 7 giorni. Ventotto giorni dopo la rimozione del primo cerotto (Giorno 36 del Periodo 2), il paziente è passato all'altro trattamento. Dopo che ogni cerotto è stato rimosso, la pelle è stata controllata per rossore e gonfiore. Sono stati raccolti campioni di sangue per la misurazione delle concentrazioni del farmaco durante i periodi di utilizzo di 7 giorni e per 3 giorni dopo la rimozione di ciascun cerotto. I pazienti sono stati telefonati settimanalmente durante il periodo di washout per ricordare loro di usare la contraccezione di riserva. Dopo l'ultimo prelievo di sangue il giorno 46, o nei casi in cui la paziente si è ritirata anticipatamente dallo studio, sono state eseguite procedure post-trattamento tra cui esami fisici e ginecologici, segni vitali, valutazioni di laboratorio e un test di gravidanza su siero. I seguenti parametri farmacocinetici dovevano essere stimati per NGMN, NG ed EE dopo l'applicazione del lotto con specifiche basse e dell'applicazione del cerotto EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL: Cmax - concentrazione sierica massima osservata dopo l'applicazione del cerotto; tmax - tempo della massima concentrazione sierica dopo l'applicazione del cerotto; Css - concentrazione media allo stato stazionario per NGMN ed EE dopo l'applicazione del cerotto calcolata come concentrazione media tra 48 e 168 ore; Cavg - concentrazione media per NG calcolata come AUC168/168; AUC - l'area sotto la curva concentrazione sierica-tempo per NGMN, NG ed EE utilizzando la sommatoria trapezoidale lineare dai dati ottenuti dopo l'applicazione del cerotto dal tempo 0 (somministrazione) a 168 ore dopo la dose (AUC168), dal tempo 0 a 240 ore postdose (AUC240), dal tempo 0 all'infinito (AUCinf) e dal tempo 0 all'ultima concentrazione misurabile per EE (AUClast); e t½ - emivita terminale apparente, calcolata come (ln2/ke) dove ke è la pendenza della fase terminale log-lineare della curva concentrazione sierica-tempo. L'adesione del cerotto è stata valutata e i punteggi sono stati riassunti. La valutazione della bioequivalenza si baserà sull'uso di intervalli di confidenza al 90% (per 2 procedure di test unilaterali) per i rapporti dei parametri farmacocinetici medi (lotto a bassa specifica per EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL), AUC240 e Css per NGMN ed EE. Le 2 formulazioni saranno considerate bioequivalenti se gli intervalli di confidenza al 90% rientrano nei limiti dall'80% al 125% sia per AUC240 che per Css per NGMN ed EE. Le valutazioni di sicurezza si sono basate su eventi avversi, tra cui eritema e reazione al sito di applicazione e cambiamenti negli esami fisici e ginecologici (inclusi gli esami del seno), segni vitali, ECG a 12 derivazioni e risultati dei test di laboratorio clinici dal pre al poststudio. Sono stati eseguiti test di gravidanza su siero e screening antidroga sulle urine. Le modifiche rispetto allo screening sono state riassunte utilizzando statistiche descrittive. Un singolo lotto a bassa specifica o cerotto EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL (sistema contraccettivo transdermico da 20 cm2) contiene NGMN 6,0 mg e EE 0,75 mg. Ogni soggetto ha indossato un cerotto (lotto a bassa specifica o EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) sul gluteo per 7 giorni, secondo un programma di randomizzazione generato dal computer. C'è stato un periodo di washout di 28 giorni. I pazienti sono poi passati all'altro trattamento per 7 giorni.