Bioäquivalenzstudie von Pflastern mit unterschiedlichen Freisetzungsprofilen

Das Hauptziel bestand darin, die Bioäquivalenz einer Charge eines transdermalen Verhütungssystems von Norelgestromin/Ethinylestradiol (NGMN/EE) mit einem kumulativen Freisetzungsprofil unterhalb der Untergrenze der Spezifikationen (Charge mit niedriger Spezifikation) im Vergleich zu einer derzeit vermarkteten Charge von EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL zu bestimmen ESTRADIOL mit einem kumulativen Freisetzungsprofil, das deutlich innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt (Referenzcharge), nach Anwendung auf das Gesäß. Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde 2-Wege-Crossover-Studie mit einem einzigen Zentrum. Die doppelblinde Behandlungsphase umfasste zwei 7-tägige Behandlungsperioden, die durch eine 28-tägige Auswaschphase getrennt waren. Die Sicherheit wurde während der gesamten Studie bewertet. Die Studienpopulation bestand aus gesunden Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 45 Jahren, die mindestens 110 Pfund wogen, einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 16 und 29,9 kg/m2 und einen Hämatokrit von mindestens 36 % hatten. Geeignete Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungssequenzgruppen zugeordnet. Ein 20 cm² großes transdermales NGMN/EE-Pflaster zur Empfängnisverhütung (niedrige Spezifikationscharge [Test] oder EVRANORELGESTROMIN/ETHINYLESTRADIOL [Referenz]) wurde bei jedem Patienten auf das Gesäß aufgetragen und 7 Tage lang getragen. Achtundzwanzig Tage nach der Entfernung des ersten Pflasters (Tag 36 von Periode 2) wechselte der Patient zur anderen Behandlung. Nach der Entfernung jedes Pflasters wurde die Haut auf Rötungen und Schwellungen überprüft. Zur Messung der Arzneimittelkonzentration wurden während der 7-tägigen Trageperiode und drei Tage lang nach dem Entfernen jedes Pflasters Blutproben entnommen. Während der Auswaschphase wurden die Patienten wöchentlich angerufen, um sie daran zu erinnern, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden. Nach der letzten Blutentnahme am 46. Tag oder in Fällen, in denen die Patientin die Studie vorzeitig abbrach, wurden Nachbehandlungsverfahren einschließlich körperlicher und gynäkologischer Untersuchungen, Vitalfunktionen, Laboruntersuchungen und ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter sollten für NGMN, NG und EE nach der Anwendung von Low-Spec-Chargen und EVRANORELGESTROMIN/ETHINYLESTRADIOL-Pflastern geschätzt werden: Cmax – maximale beobachtete Serumkonzentration nach der Anwendung des Pflasters; tmax – Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration nach der Pflasteranwendung; Css – mittlere Steady-State-Konzentration für NGMN und EE nach der Pflasteranwendung, berechnet als mittlere Konzentration zwischen 48 und 168 Stunden; Cavg – durchschnittliche Konzentration für NG, berechnet als AUC168/168; AUC – die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve für NGMN, NG und EE unter Verwendung einer linearen Trapezsummierung aus den nach der Pflasteranwendung erhaltenen Daten vom Zeitpunkt 0 (Dosierung) bis 168 Stunden nach der Dosis (AUC168), vom Zeitpunkt 0 bis 240 Stunden Nachdosierung (AUC240), vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUCinf) und vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration für EE (AUClast); und t½ – scheinbare terminale Halbwertszeit, berechnet als (ln2/ke), wobei ke die Steigung der terminalen logarithmischen Phase der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve ist. Die Pflasterhaftung wurde bewertet und die Ergebnisse zusammengefasst. Die Bewertung der Bioäquivalenz basiert auf der Verwendung von 90 %-Konfidenzintervallen (für 2 einseitige Testverfahren) für die Verhältnisse der mittleren pharmakokinetischen Parameter (Los mit niedriger Spezifikation zu EVRANORELGESTROMIN/ETHINYLESTRADIOL), AUC240 und Css für NGMN und EE. Die beiden Formulierungen gelten als bioäquivalent, wenn die 90 %-Konfidenzintervalle sowohl für AUC240 als auch für Css für NGMN und EE innerhalb der Grenzen von 80 % bis 125 % liegen. Sicherheitsbewertungen basierten auf unerwünschten Ereignissen, einschließlich Erythemen und Reaktionen an der Applikationsstelle sowie Veränderungen bei körperlichen und gynäkologischen Untersuchungen (einschließlich Brustuntersuchungen), Vitalfunktionen, 12-Kanal-EKGs und klinischen Labortestergebnissen vor und nach der Studie. Es wurden Serumschwangerschaftstests und ein Drogenscreening im Urin durchgeführt. Veränderungen durch das Screening wurden mithilfe deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Eine einzelne Charge mit niedriger Spezifikation oder ein EVRANORELGESTROMIN/ETHINYLESTRADIOL-Pflaster (20 cm2 transdermales Verhütungssystem) enthält 6,0 mg NGMN und 0,75 mg EE. Jeder Proband trug gemäß einem computergenerierten Randomisierungsplan 7 Tage lang ein Pflaster (niedrige Spezifikationscharge oder EVRANORELGESTROMIN/ETHINYLESTRADIOL) auf dem Gesäß. Es gab eine 28-tägige Auswaschphase. Anschließend wechselten die Patienten für 7 Tage zur anderen Behandlung.