Memantinová terapie u amyotrofické laterální sklerózy (TAME)

Velmi nás zaujala úloha vývoje aktivnějšího antiexcitotoxického koktejlu pro pacienty s ALS. V rámci tohoto zájmu jsme zkoumali potenciální markery progrese onemocnění. Jedním z našich kandidátních markerů byla přítomnost zvýšených hladin TAU v CSF pacientů s ALS. Zatímco přítomnost Tau byla původně popsána jako použití pro doplňkové diagnostické testování u pacientů s Alzheimerovou chorobou, ukázalo se, že mnoho neurodegenerativních onemocnění má zvýšené hladiny Tau v CSF. Proto je Tau skutečně ukazatelem zvýšené neuronální smrti z jakéhokoli chorobného procesu.

Zatímco hladiny Tau nebyly u ALS do hloubky studovány, jedna zpráva z roku 2003 ukázala, že 70 % pacientů s ALS má zvýšené hladiny Tau v jejich CSF (Sussmuth et al). Shromáždili jsme také sérii 24 pacientů s klinicky definitivní ALS a zjistili jsme, že 22 z nich mělo v době diagnózy zvýšené hladiny Tau.

Zaujalo nás zjištění, že memantin, antagonista NMDA receptoru, může inhibovat a zvrátit abnormální hyperfosforylaci Tau, která vede k sekvestraci normálních mikrotubulů Tau, stejně jako proteinu 1 spojeného s mikrotubuly (MAP-1) a MAP-2. Dále bylo prokázáno, že memantin blokuje rozklad mikrotubulů, který následuje po hyperfosforylaci Tau (Li et al., 2004).

Předložili jsme k prezentaci na International Motor Neuron Disease v roce 2005 údaje o dvou neoficiálních případech pacientů s ALS. U těchto dvou pacientů byla na klinických a elektrofyziologických datech diagnostikována ALS a bylo zjištěno, že v době diagnózy měli zvýšené hladiny Tau v mozkomíšním moku. Oba pacienti byli léčeni riluzolem jako standardní terapií a memantinem 10 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců. Po 6 měsících byl průběh jejich onemocnění zjevně velmi pomalý. Opakovaná analýza jejich CSF ukázala, že hladiny Tau se vrátily k normálu.