Fáze 1 studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky GS 9411 u subjektů s cystickou fibrózou (CF)

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18 až 65 let
• Pacienti s diagnózou CF potvrzenou alespoň jedním z následujících:
• Zdokumentovaný chlorid potu ≥ 60 mEq/l kvantitativním testem pilokarpinové iontoforézy NEBO
• Dokumentovaný test sodíku v potu ≥ 60 mmol/L NEBO
• Abnormální test rozdílu nosního potenciálu NEBO
• Alespoň jedna dobře charakterizovaná genetická mutace způsobující onemocnění v genu regulace transmembránové vodivosti CF (CFTR) A
• Doprovodné příznaky charakteristické pro CF
• Normální (nebo abnormální, ale ne klinicky významný) elektrokardiogram (EKG)
• Normální nitrooční tlak (IOP) mezi 10 a 21 mm Hg při screeningu.
• Normální (nebo abnormální, ale ne klinicky významný) krevní tlak (BP) a srdeční frekvence (HR) v nepřítomnosti jakýchkoli léků na hypertenzi; tyto budou měřeny poté, co subjekt odpočíval na zádech po dobu 3 minut; za normální TK se považuje 90 až 140 mm Hg systolický a 50 až 89 mm Hg diastolický; normální tepová frekvence se považuje za 40 až 100 tepů za minutu (bpm)
• Schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím a plnit požadavky celé studie
• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí, jak je uvedeno podpisem na formuláři souhlasu dobrovolníka
• Nekuřáci minimálně 180 dní (6 měsíců) před screeningem
• Musí být ochoten zdržet se alkoholu a namáhavého cvičení během 48 hodin před screeningem, 72 hodin před počáteční dávkou a během studie
• Usilovaný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % předpokládaný normální pro věk, pohlaví a výšku při screeningu podle Knudson et al
• Stabilní režim perorálních léků na CF, dornázy alfa a fyzioterapie po dobu 28 dnů před screeningem; ti jedinci užívající kontinuálně (bez cyklování) inhalační antibiotika pro profylaxi musí mít stabilní režim těchto léků po dobu alespoň 90 dnů před screeningem
• Subjekty musí být v off-fázi jakéhokoli cyklického inhalačního antibiotického léčebného režimu
• Při screeningu musí být test negativní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) a virus lidské imunodeficience (HIV)
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat účinnou bariérovou antikoncepci (např. kondom) během heterosexuálního styku ode dne -1 do dokončení studie a pokračovat po dobu alespoň 90 dnů od data poslední dávky studovaného léku
• Muži se musí zdržet dárcovství spermií ode dne -1 do dokončení studie a pokračovat po dobu alespoň 90 dnů od data poslední dávky studovaného léku
• Nelaktující samice. Ženy na hormonální substituční terapii (estrogen/progesteron) nebo antikoncepční terapii musí být stabilizovány na přípravku a dávce po dobu nejméně 90 dnů před screeningem
• Ženy musí mít negativní těhotenský test na gonadotropin v séru při screeningu a v den -1
• Netěhotné ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (<1% míra selhání) při heterosexuálním styku ze screeningu, po celou dobu studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 při screeningu (GFR se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) a alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 3× horní hranici normálu (ULN)
• Rentgenový snímek hrudníku při screeningu bez významných akutních nálezů (např. infiltráty [lobární nebo difuzní intersticiální], pleurální výpotek, pneumotorax); nebo rentgen hrudníku, CT nebo MRI získaný během 90 dnů před screeningem bez akutních nálezů nebo významného interkurentního onemocnění; chronické, stabilní nálezy (např. chronické jizvy nebo atelektáza) jsou povoleny. Rentgenový snímek hrudníku získaný a interpretovaný mezi screeningem a 1. dnem je rovněž přijatelný pro stanovení způsobilosti.

Kritéria vyloučení:

• Podávání jakéhokoli zkoumaného léku nebo zařízení během 28 dnů před screeningem
• Potřeba jakékoli nové medikace během období 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva, s výjimkou těch, které hlavní zkoušející/klinický zkoušející usoudí, že neovlivňují výsledek studie
• Subjekty, které běžně používají inhalační hypertonický fyziologický roztok, musí užívání přerušit alespoň 14 dní před přijetím na kliniku a po dobu trvání studie
• Užívání trimethoprimu nebo vysoké dávky ibuprofenu (> 800 mg/den) během 28 dnů před první dávkou
• Závažná nežádoucí reakce nebo přecitlivělost na jakýkoli lék
• Existence jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, který by podle úsudku klinického zkoušejícího mohl interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léku
• Kojící samice
• Anamnéza intolerance dýchacích cest na hypertonický fyziologický roztok
• Transplantace plic v anamnéze
• Anamnéza pozitivního testu na Burkholderia cepacia
• Anamnéza cirhózy nebo ascitu
• Anamnéza klinicky významného onemocnění nadledvin
• Anamnéza městnavého srdečního selhání diagnostikovaného klinicky nebo s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 40 %
• Historie glaukomu
• Konzumace léků a/nebo rostlinných přípravků schopných vyvolat metabolismus jaterních enzymů (např. barbituráty, rifampicin, karbamazepin, fenytoin, primidon nebo třezalka tečkovaná) do 28 dnů (nebo 5 poločasů indukce, podle toho, co je delší) screeningu
• Subjekty vyžadující některý z následujících léků během 28 dnů před screeningem: diuretika (např. spironolakton, amilorid, thiazid), ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotenzin, perorální kortikosteroidy nebo léky na hypertenzi
• Darování nebo ztráta více než 400 ml krve v období 90 dnů (3 měsíců) před screeningem
• Velká operace do 180 dnů (6 měsíců) od screeningu
• Hladiny hemoglobinu < 120 g/l u žen nebo < 130 g/l u mužů odebrané při screeningu a v den -1
• Sérový draslík > 5 mEq/l odebraný při screeningu a v den -1
• Špatný žilní přístup