Uno studio di fase 1 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di GS 9411 in soggetti con fibrosi cistica (FC)

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine dai 18 ai 65 anni
• Pazienti con diagnosi di FC confermata da almeno uno dei seguenti:
• Cloruro nel sudore documentato ≥ 60 mEq/L mediante test di ionoforesi quantitativa della pilocarpina OPPURE
• Test del sodio nel sudore documentato ≥ 60 mmol/L OR
• Test della differenza di potenziale nasale anormale OPPURE
• Almeno una mutazione genetica patogenetica ben caratterizzata nel gene CFTR (Transmembrane Conductance Regulator) E
• Sintomi di accompagnamento caratteristici della FC
• Elettrocardiogramma (ECG) normale (o anormale ma non clinicamente significativo)
• Normale pressione intraoculare (IOP) tra 10 e 21 mm Hg allo screening.
• Pressione arteriosa (PA) e frequenza cardiaca (FC) normali (o anormali ma non clinicamente significative) in assenza di farmaci per l'ipertensione; questi saranno misurati dopo che il soggetto ha riposato supino per 3 minuti; la pressione arteriosa normale è considerata tra 90 e 140 mm Hg sistolica e tra 50 e 89 mm Hg diastolica; la frequenza cardiaca normale è considerata compresa tra 40 e 100 battiti al minuto (bpm)
• In grado di comunicare bene con l'investigatore e di soddisfare i requisiti dell'intero studio
• Fornitura di consenso informato scritto alla partecipazione come dimostrato da una firma sul modulo di consenso del volontario
• Non fumatori da almeno 180 giorni (6 mesi) prima dello Screening
• Deve essere disposto ad astenersi dall'alcol e dall'esercizio fisico intenso durante le 48 ore prima dello screening, 72 ore prima della somministrazione iniziale e durante lo studio
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del normale previsto per età, sesso e altezza allo Screening secondo Knudson et al
• Regime stabile di farmaci orali per la FC, dornase alfa e fisioterapie per il periodo di 28 giorni prima dello screening; quei soggetti che assumono antibiotici per via inalatoria continua (senza ciclo) per la profilassi devono essere in regime stabile di questi farmaci per almeno 90 giorni prima dello screening
• I soggetti devono trovarsi nella fase off di qualsiasi regime di trattamento antibiotico ciclico per via inalatoria
• Deve risultare negativo per il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening
• I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un contraccettivo di barriera efficace (ad es. Preservativo) durante i rapporti eterosessuali dal giorno -1 fino al completamento dello studio e continuare per almeno 90 giorni dalla data dell'ultima dose del farmaco in studio
• I soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma dal giorno -1 fino al completamento dello studio e continuare per almeno 90 giorni dalla data dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Femmine non in lattazione. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (estrogeni/progesterone) o terapia contraccettiva devono essere stabilizzate su un prodotto e una dose per almeno 90 giorni prima dello screening
• Le femmine devono avere un test di gravidanza per gonadotropina sierica negativo allo screening e al giorno -1
• Le donne non gravide in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (<1% tasso di fallimento) durante i rapporti eterosessuali dallo screening, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 mL/min/1,73 m2 allo screening (VFG da calcolare utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) e alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 volte i limiti superiori della norma (ULN)
• Radiografia del torace allo screening senza reperti acuti significativi (ad esempio, infiltrati [lobari o interstiziali diffusi], versamento pleurico, pneumotorace); o radiografia del torace, TC o risonanza magnetica ottenute nei 90 giorni precedenti lo screening senza risultati acuti o malattia intercorrente significativa; sono consentiti reperti cronici e stabili (per es., cicatrizzazione cronica o atelettasia). Anche una radiografia del torace ottenuta e interpretata tra lo screening e il giorno 1 è accettabile per determinare l'idoneità.

Criteri di esclusione:

• Somministrazione di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti lo screening
• Necessità di qualsiasi nuovo farmaco durante il periodo di 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di quelli ritenuti dal ricercatore principale/ricercatore clinico non interferire con l'esito dello studio
• I soggetti che usano abitualmente soluzione salina ipertonica per via inalatoria devono interrompere l'uso per almeno 14 giorni prima del ricovero in clinica e per la durata dello studio
• Uso di trimetoprim o ibuprofene ad alte dosi (> 800 mg/giorno) durante i 28 giorni precedenti la prima somministrazione
• Reazione avversa grave o ipersensibilità a qualsiasi farmaco
• Esistenza di qualsiasi condizione medica o chirurgica che, a giudizio dello sperimentatore clinico, potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco
• Femmine in allattamento
• Storia di intolleranza delle vie aeree alla soluzione salina ipertonica
• Storia del trapianto di polmone
• Storia di un test positivo per Burkholderia cepacia
• Storia di cirrosi o ascite
• Storia di malattia surrenale clinicamente significativa
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia diagnosticata clinicamente o con frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata (LVEF) ≤ 40%
• Storia del glaucoma
• Consumo di farmaci e/o preparati a base di erbe in grado di indurre il metabolismo degli enzimi epatici (ad es. barbiturici, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, primidone o erba di San Giovanni) entro 28 giorni (o 5 emivite dell'agente induttore, a seconda di quale sia il più lungo) di Screening
• Soggetti che necessitano di uno qualsiasi dei seguenti farmaci nei 28 giorni precedenti lo screening: diuretici (ad esempio spironolattone, amiloride, tiazidici), ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina, corticosteroidi orali o medicinali per l'ipertensione
• Donazione o perdita superiore a 400 ml di sangue nei 90 giorni (3 mesi) precedenti lo Screening
• Chirurgia maggiore entro 180 giorni (6 mesi) dallo screening
• Livelli di emoglobina < 120 g/L nelle femmine o < 130 g/L nei maschi presi allo Screening e al Giorno -1
• Potassio sierico > 5 mEq/L rilevato allo screening e al giorno -1
• Scarso accesso venoso