Испытание фазы 1 для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики GS 9411 у субъектов с кистозным фиброзом (МВ)

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет
• Пациенты с диагнозом МВ, подтвержденным хотя бы одним из следующих признаков:
• Документально подтвержденный уровень хлоридов в поте ≥ 60 мЭкв/л по результатам количественного теста ионофореза с пилокарпином ИЛИ
• Документально подтвержденный тест натрия в поте ≥ 60 ммоль/л ИЛИ
• Аномальная назальная разность потенциалов ИЛИ
• По крайней мере, одна хорошо охарактеризованная генетическая мутация, вызывающая заболевание, в гене регулятора трансмембранной проводимости (CFTR) при муковисцидозе И
• Сопутствующие симптомы, характерные для МВ
• Нормальная (или патологическая, но не клинически значимая) электрокардиограмма (ЭКГ)
• Нормальное внутриглазное давление (ВГД) от 10 до 21 мм рт. ст. при скрининге.
• Нормальные (или аномальные, но не клинически значимые) артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) при отсутствии каких-либо лекарств от гипертонии; они будут измерены после того, как субъект отдохнул в течение 3 минут; нормальным считается АД от 90 до 140 мм рт.ст. систолическое и от 50 до 89 мм рт.ст. диастолическое; нормальная ЧСС считается от 40 до 100 ударов в минуту (уд/мин)
• Способность хорошо общаться с исследователем и соблюдать требования всего исследования
• Предоставление письменного информированного согласия на участие, о чем свидетельствует подпись на форме добровольного согласия.
• Некурящие в течение как минимум 180 дней (6 месяцев) до скрининга
• Должен быть готов воздерживаться от алкоголя и интенсивных физических упражнений в течение 48 часов до скрининга, 72 часов до начальной дозы и во время исследования.
• Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% от нормального для возраста, пола и роста при скрининге согласно Knudson et al.
• Стабильный режим приема пероральных препаратов от муковисцидоза, дорназы альфа и физиотерапевтических процедур в течение 28 дней до скрининга; субъекты, принимающие непрерывные (нециклические) ингаляционные антибиотики для профилактики, должны находиться на стабильном режиме приема этих препаратов в течение как минимум 90 дней до скрининга.
• Субъекты должны находиться вне фазы любой циклической схемы лечения ингаляционными антибиотиками.
• Должен быть отрицательный результат теста на вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
• Субъекты мужского пола, ведущие активную половую жизнь, должны быть готовы использовать эффективную барьерную контрацепцию (например, презерватив) во время гетеросексуальных контактов с -1 дня до завершения исследования и продолжать в течение не менее 90 дней с даты приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с -1 дня до завершения исследования и в течение не менее 90 дней с даты последней дозы исследуемого препарата.
• Некормящие самки. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (эстроген/прогестерон) или противозачаточную терапию, должны быть стабилизированы на продукте и дозе в течение как минимум 90 дней до скрининга.
• Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность сывороточного гонадотропина при скрининге и в день -1.
• Небеременные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных (частота неудач) контрацептивов во время гетеросексуальных контактов после скрининга, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2 при скрининге (СКФ рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 3-кратному верхнему пределу нормы (ВГН).
• Рентгенограмма грудной клетки при скрининге без существенных острых признаков (например, инфильтратов [долевых или диффузных интерстициальных], плеврального выпота, пневмоторакса); или рентгенограмма грудной клетки, КТ или МРТ, полученные в течение 90 дней до скрининга без острых симптомов или значительного интеркуррентного заболевания; хронические, стабильные признаки (например, хроническое рубцевание или ателектаз) допускаются. Рентгенограмма грудной клетки, полученная и интерпретированная между скринингом и днем ​​1, также приемлема для определения соответствия требованиям.

Критерий исключения:

• Введение любого исследуемого препарата или устройства за 28 дней до скрининга
• Потребность в любом новом лекарстве в течение 28 дней до первого приема исследуемого препарата, за исключением тех, которые, по мнению главного исследователя/клинического исследователя, не влияют на исход исследования.
• Субъекты, которые регулярно используют ингаляционный гипертонический раствор, должны прекратить использование по крайней мере за 14 дней до поступления в клинику и на время исследования.
• Применение триметоприма или высоких доз ибупрофена (> 800 мг/сут) в течение 28 дней до первого приема
• Серьезная побочная реакция или повышенная чувствительность к какому-либо лекарственному средству
• Наличие любого хирургического или медицинского состояния, которое, по мнению клинического исследователя, может препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению препарата.
• Кормящие самки
• Непереносимость дыхательных путей к гипертоническому раствору в анамнезе
• История трансплантации легких
• История положительного теста на Burkholderia cepacia
• История цирроза или асцита
• Клинически значимое заболевание надпочечников в анамнезе
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, диагностированная клинически или с документально подтвержденной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%
• История глаукомы
• Употребление лекарственных препаратов и/или растительных препаратов, способных индуцировать метаболизм печеночных ферментов (например, барбитуратов, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, примидона или зверобоя) в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения индуцирующего агента, в зависимости от того, что дольше) скрининга
• Субъекты, нуждающиеся в любом из следующих препаратов в течение 28 дней до скрининга: диуретики (например, спиронолактон, амилорид, тиазид), ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, пероральные кортикостероиды или лекарства от гипертонии.
• Донорство или потеря более 400 мл крови в период 90 дней (3 месяца) до скрининга
• Серьезная операция в течение 180 дней (6 месяцев) после скрининга
• Уровни гемоглобина < 120 г/л у женщин или < 130 г/л у мужчин при скрининге и в день -1
• Уровень калия в сыворотке > 5 мэкв/л, взятый при скрининге и в день -1
• Плохой венозный доступ