Un ensayo de fase 1 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de GS 9411 en sujetos con fibrosis quística (FQ)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de 18 a 65 años
• Pacientes con diagnóstico de FQ confirmado por al menos uno de los siguientes:
• Cloruro en sudor documentado ≥ 60 mEq/L por prueba de iontoforesis de pilocarpina cuantitativa O
• Prueba de sodio en sudor documentada ≥ 60 mmol/L O
• Prueba de diferencia de potencial nasal anormal O
• Al menos una mutación genética causante de enfermedad bien caracterizada en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) Y
• Síntomas acompañantes característicos de la FQ
• Electrocardiograma (ECG) normal (o anormal pero no clínicamente significativo)
• Presión intraocular (PIO) normal entre 10 y 21 mm Hg en la selección.
• Presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca (FC) normales (o anormales pero no clínicamente significativas) en ausencia de medicamentos para la hipertensión; estos se medirán después de que el sujeto haya descansado en decúbito supino durante 3 minutos; la PA normal se considera de 90 a 140 mm Hg sistólica y de 50 a 89 mm Hg diastólica; La FC normal se considera de 40 a 100 latidos por minuto (lpm)
• Capaz de comunicarse bien con el investigador y cumplir con los requisitos de todo el estudio.
• Provisión de consentimiento informado por escrito para participar como se muestra mediante una firma en el formulario de consentimiento voluntario
• No fumadores durante al menos 180 días (6 meses) antes de la selección
• Debe estar dispuesto a abstenerse del alcohol y del ejercicio extenuante durante las 48 horas previas a la selección, las 72 horas previas a la dosificación inicial y durante el estudio.
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 50 % del valor normal previsto para la edad, el sexo y la altura en la selección según Knudson et al.
• Régimen estable de medicamentos orales para la FQ, dornasa alfa y fisioterapias durante los 28 días anteriores a la selección; aquellos sujetos que toman antibióticos inhalados continuos (no cíclicos) para la profilaxis deben estar en un régimen estable de estos medicamentos durante al menos 90 días antes de la selección
• Los sujetos deben estar fuera de la fase de cualquier régimen de tratamiento con antibióticos inhalados cíclicos.
• Debe dar negativo para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
• Los sujetos masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de barrera efectivo (p. ej., condón) durante las relaciones heterosexuales desde el Día -1 hasta la finalización del estudio y durante al menos 90 días a partir de la fecha de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el día -1 hasta la finalización del estudio y durante al menos 90 días a partir de la fecha de la última dosis del fármaco del estudio.
• Hembras no lactantes. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (estrógeno/progesterona) o terapia anticonceptiva deben estabilizarse con un producto y una dosis durante al menos 90 días antes de la selección.
• Las mujeres deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina sérica negativa en la selección y el día -1
• Las mujeres no embarazadas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla <1 %) durante las relaciones heterosexuales de la selección, durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) de < 60 ml/min/1,73 m2 en la selección (TFG que se calculará mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) inferiores o iguales a 3 veces los límites superiores de la normalidad (LSN)
• Radiografía de tórax en la selección sin hallazgos agudos significativos (p. ej., infiltrados [intersticiales lobulares o difusos], derrame pleural, neumotórax); o radiografía de tórax, tomografía computarizada o resonancia magnética obtenida dentro de los 90 días anteriores a la selección sin hallazgos agudos o enfermedad intercurrente significativa; Se permiten hallazgos crónicos y estables (p. ej., cicatrización crónica o atelectasia). Una radiografía de tórax obtenida e interpretada entre la selección y el día 1 también es aceptable para determinar la elegibilidad.

Criterio de exclusión:

• Administración de cualquier fármaco o dispositivo en investigación en los 28 días anteriores a la Selección
• Necesidad de cualquier medicamento nuevo durante el período de 28 días antes de la primera dosificación con el fármaco del estudio, excepto aquellos que el investigador principal/investigador clínico considere que no interfieren con el resultado del estudio.
• Los sujetos que utilizan habitualmente solución salina hipertónica inhalada deben interrumpir su uso durante al menos 14 días antes del ingreso en la clínica y durante la duración del estudio.
• Uso de trimetoprima o ibuprofeno en dosis altas (> 800 mg/día) durante los 28 días previos a la primera dosis
• Reacción adversa grave o hipersensibilidad a cualquier fármaco
• Existencia de cualquier condición quirúrgica o médica que, a juicio del investigador clínico, pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco.
• Hembras lactantes
• Antecedentes de intolerancia de las vías respiratorias a la solución salina hipertónica
• Historia del trasplante de pulmón
• Historia de una prueba positiva para Burkholderia cepacia
• Antecedentes de cirrosis o ascitis.
• Antecedentes de enfermedad suprarrenal clínicamente significativa
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva diagnosticada clínicamente o con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada ≤ 40 %
• Historia del glaucoma
• Consumo de medicamentos y/o preparaciones herbales capaces de inducir el metabolismo de las enzimas hepáticas (p. ej., barbitúricos, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, primidona o hierba de San Juan) dentro de los 28 días (o 5 semividas del agente inductor, lo que sea más prolongado) de detección
• Sujetos que requieren cualquiera de los siguientes medicamentos en los 28 días anteriores a la selección: diuréticos (p. ej., espironolactona, amilorida, tiazida), inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina, corticosteroides orales o medicamentos para la hipertensión
• Donación o pérdida de más de 400 mL de sangre en el período de 90 días (3 meses) antes de la Selección
• Cirugía mayor dentro de los 180 días (6 meses) de la selección
• Niveles de hemoglobina < 120 g/L en mujeres o < 130 g/L en hombres tomados en la Selección y en el Día -1
• Potasio sérico > 5 mEq/L tomado en la Selección y en el Día -1
• Mal acceso venoso