Pilotní hodnocení účinků bardoxolonmethylu na renální perfuzi, systémovou hemodynamiku a srdeční funkce u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu

Kritéria pro zařazení:

1. Screening eGFR ≥15,0 a ≤60,0 ml/min/1,73 m2;
2. Diabetes 2. typu v anamnéze; diagnóza by měla být stanovena ve věku ≥ 30 let (pokud se diabetes rozvinul v mladším věku, hladina C-peptidu nalačno musí být ≥ 0,1 ng/ml, aby se potvrdil diabetes 2. typu);
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku alespoň 18 let;
4. Léčba inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB) po dobu alespoň 6 týdnů před 1. dnem studie. Dávkování ACE inhibitoru a/nebo ARB musí být stabilní po dobu 2 týdnů před a/nebo během screeningu (tj. žádná změna v dávkování nebo medikaci). Pacienti, kteří neužívají inhibitor ACE a/nebo ARB, nebo užívající inhibitor ACE a/nebo ARB v hladinách nižších, než je cílová dávka stanovená směrnicemi K/DOQI, musí mít zdokumentovanou lékařskou kontraindikaci (např. hyperkalemii, hypotenzi), kterou musí zkoušející poskytnout a prodiskutovat s lékařským monitorem před 1. dnem studie. Pacienti, kteří neužívají inhibitor ACE a/nebo ARB z důvodu zdravotní kontraindikace, musí léčbu přerušit alespoň 8 týdnů před 1. dnem studie;
5. Průměrný systolický krevní tlak (SBP) ≤160 mmHg a ≥105 mmHg a průměrný diastolický krevní tlak (DBP) ≤90 mmHg během screeningu; průměrný SBP i střední DBP (stanovený jako průměr ze tří naměřených hodnot) musí být během období screeningu v uvedeném rozmezí;
6. Ochota praktikovat metody antikoncepce (jak muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, tak ženy ve fertilním věku) během screeningu, během užívání hodnoceného léku a po dobu nejméně 30 dnů po požití poslední dávky hodnoceného léku;
7. Hladina hořčíku v séru musí být ≥1,3 mEq/l (0,65 mmol/l) během období screeningu;
8. Ochota a schopnost spolupracovat se všemi aspekty protokolu;
9. Ochota a schopnost dát písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Diabetes mellitus 1. typu (juvenilní nástup). Pokud v anamnéze existuje diabetická ketoacidóza, musí hladina C-peptidu nalačno potvrdit diabetes 2. typu;
2. Známé nediabetické onemocnění ledvin (např. známé polycystické onemocnění ledvin, rodinná anamnéza dědičné formy onemocnění ledvin nebo vrozená absence jedné ledviny) [nefroskleróza superponovaná na diabetické onemocnění ledvin je přijatelná];
3. Probíhající klinické vyšetření s důkazy (např. nevysvětlitelná hematurie nebo odlitky červených krvinek nebo bílých krvinek) svědčící pro nediabetické onemocnění ledvin jiné než nefroskleróza;
4. Anamnéza dárcovství ledvin, transplantace nebo plánované transplantace od žijícího dárce během studie;
5. albumin/kreatinin (ACR) během období screeningu vyšší než 3500 mg/g (395,5 mg/mmol);
6. Hladina hemoglobinu A1c >11,0 % (97 mmol/mol) během období screeningu;
7. Akutní dialýza nebo akutní poškození ledvin během 12 týdnů před screeningem nebo během screeningu;
8. Klinické známky a/nebo symptomy urémie a očekávaná potřeba renální substituční terapie během 6 týdnů po 1. dnu studie, jak bylo hodnoceno zkoušejícím;

9. Nedávno aktivní kardiovaskulární onemocnění definované jako:

   • Nestabilní angina pectoris během 12 týdnů před 1. dnem studie;
   • Infarkt myokardu, bypass koronární artérie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika/stent během 12 týdnů před 1. dnem studie;
   • Cévní mozková příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky během 12 týdnů před 1. dnem studie;
10. Klinická diagnóza těžké obstrukční chlopenní choroby srdeční nebo těžké obstrukční hypertrofické kardiomyopatie;
11. Atrioventrikulární blokáda, 2o nebo 3o;
12. Podávání kontrastního činidla, které může vyvolat nefropatii, během 30 dnů před 1. dnem studie nebo plánované během studie;
13. Systémová imunosuprese po dobu delší než 2 týdny, kumulativně, během 12 týdnů před 1. dnem studie nebo předpokládaná potřeba imunosuprese během studie;
14. Hladina celkového bilirubinu, aspartáttransaminázy (AST) nebo alanintransaminázy (ALT) vyšší než horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo hladina alkalické fosfatázy >2x ULN na JAKÉMkoli výsledku screeningového laboratorního testu;
15. Pacientky, které jsou těhotné, plánují otěhotnět během studie nebo kojící;
16. BMI < 18,5 kg/m2;
17. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku;
18. Aktuální anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle hodnocení zkoušejícího;
19. Klinicky významná infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik nebo hospitalizaci během 6 týdnů před nebo během období screeningu;
20. Povrchový antigen hepatitidy B pozitivní;
21. Diagnóza nebo léčba zhoubného nádoru v posledních 5 letech, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže a karcinomu in situ děložního čípku, nebo stavu, který se v průběhu studie s vysokou pravděpodobností změní na malignitu;
22. Klinický stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl potenciálně představovat zdravotní riziko pro pacienta, když je zapojen do studie;
23. Účast v klinické studii zahrnující jakoukoli intervenci během 30 dnů před 1. dnem studie, současná účast v takové studii nebo účast v předchozí klinické studii zahrnující bardoxolon methyl v jakékoli formě;
24. Nerozumí verbálním nebo písemným informacím v angličtině;
25. Duševní nezpůsobilost souhlasit;
26. Kontraindikace MRI (implantáty, kardiostimulátory, klaustrofobie).