Pilotbewertung der Auswirkungen von Bardoxolonmethyl auf die Nierenperfusion, die systemische Hämodynamik und die Herzfunktion bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes

Einschlusskriterien:

1. Screening eGFR ≥15,0 und ≤60,0 ml/min/1,73 m2;
2. Eine Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes; Die Diagnose sollte im Alter von ≥ 30 Jahren gestellt worden sein (wenn sich Diabetes in einem jüngeren Alter entwickelte, muss ein Nüchtern-C-Peptidspiegel ≥ 0,1 ng/ml betragen, um Typ-2-Diabetes zu bestätigen);
3. Männliche oder weibliche Patienten mindestens 18 Jahre alt;
4. Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und/oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) für mindestens 6 Wochen vor Studientag 1. Die Dosierung des ACE-Hemmers und/oder ARB muss 2 Wochen vor und/oder während des Screenings stabil sein (d. h. keine Änderung der Dosierung oder Medikation). Patienten, die keinen ACE-Hemmer und/oder ARB einnehmen oder einen ACE-Hemmer und/oder ARB in Konzentrationen einnehmen, die unter der in den K/DOQI-Richtlinien festgelegten Zieldosis liegen, müssen eine dokumentierte medizinische Kontraindikation (z. B. Hyperkaliämie, Hypotonie) haben, die der Prüfer bestätigen muss Vor Studientag 1 einem medizinischen Betreuer zur Verfügung stellen und mit ihm besprechen. Patienten, die aufgrund einer medizinischen Kontraindikation keinen ACE-Hemmer und/oder ARB einnehmen, müssen die Behandlung mindestens 8 Wochen vor Studientag 1 abgebrochen haben;
5. Mittlerer systolischer Blutdruck (SBP) ≤160 mmHg und ≥105 mmHg und mittlerer diastolischer Blutdruck (DBP) ≤90 mmHg während des Screenings; Sowohl der mittlere SBP als auch der mittlere DBP (bestimmt als Durchschnitt aus drei Messwerten) müssen während des Screening-Zeitraums innerhalb des beschriebenen Bereichs liegen.
6. Bereit, während des Screenings, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 30 Tage nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (sowohl Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, als auch Frauen im gebärfähigen Alter);
7. Der Serummagnesiumspiegel muss während des Screeningzeitraums ≥1,3 mEq/L (0,65 mmol/L) betragen;
8. Bereit und in der Lage, bei allen Aspekten des Protokolls mitzuarbeiten;
9. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Diabetes mellitus Typ 1 (juveniler Beginn). Wenn in der Vorgeschichte eine diabetische Ketoazidose vorliegt, muss ein Nüchtern-C-Peptid-Spiegel einen Typ-2-Diabetes bestätigen;
2. Bekannte nicht-diabetische Nierenerkrankung (z. B. bekannte polyzystische Nierenerkrankung, familiäre Vorgeschichte einer erblichen Form der Nierenerkrankung oder angeborenes Fehlen einer Niere) [Nephrosklerose in Kombination mit einer diabetischen Nierenerkrankung ist akzeptabel];
3. Laufende klinische Untersuchung mit Hinweisen (z. B. ungeklärte Hämaturie oder Zylinder aus roten oder weißen Blutkörperchen), die auf eine andere nicht-diabetische Nierenerkrankung als Nephrosklerose hinweisen;
4. Vorgeschichte einer Nierenspende, Transplantation oder einer geplanten Transplantation von einem Lebendspender während der Studie;
5. Albumin/Kreatinin (ACR) während des Screeningzeitraums größer als 3500 mg/g (395,5 mg/mmol);
6. Hämoglobin-A1c-Wert >11,0 % (97 mmol/mol) während des Screening-Zeitraums;
7. Akute Dialyse oder akute Nierenschädigung innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder während des Screenings;
8. Klinische Anzeichen und/oder Symptome einer Urämie und voraussichtliche Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie innerhalb von 6 Wochen nach Studientag 1, wie vom Prüfer beurteilt;

9. Kürzlich aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

   • Instabile Angina pectoris innerhalb von 12 Wochen vor Studientag 1;
   • Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Operation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie/Stent innerhalb von 12 Wochen vor Studientag 1;
   • Zerebrovaskulärer Unfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 12 Wochen vor Studientag 1;
10. Klinische Diagnose einer schweren obstruktiven Herzklappenerkrankung oder einer schweren obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie;
11. Atrioventrikulärer Block, 2o oder 3o;
12. Verabreichung eines Kontrastmittels, das eine Nephropathie auslösen kann, innerhalb von 30 Tagen vor Studientag 1 oder während der Studie geplant;
13. Systemische Immunsuppression für mehr als 2 Wochen, kumulativ, innerhalb der 12 Wochen vor Studientag 1 oder voraussichtlicher Bedarf an Immunsuppression während der Studie;
14. Gesamtbilirubin-, Aspartat-Transaminase (AST)- oder Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel größer als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder alkalische Phosphatase-Spiegel > 2x ULN bei JEDEM Screening-Labortestergebnis;
15. Patientinnen, die schwanger sind, während der Studie schwanger werden möchten oder stillen;
16. BMI < 18,5 kg/m2;
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments;
18. Aktuelle Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch, wie vom Ermittler beurteilt;
19. Klinisch signifikante Infektion, die eine intravenöse Verabreichung von Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 6 Wochen vor oder während des Screening-Zeitraums erfordert;
20. Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv;
21. Diagnose oder Behandlung einer bösartigen Erkrankung in den letzten 5 Jahren, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, oder eine Erkrankung, die sich im Verlauf der Studie mit hoher Wahrscheinlichkeit in eine bösartige Erkrankung verwandelt;
22. Ein klinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise ein Gesundheitsrisiko für den Patienten während der Teilnahme an der Studie darstellen könnte;
23. Teilnahme an einer klinischen Studie mit jeglicher Intervention innerhalb von 30 Tagen vor Studientag 1, gleichzeitige Teilnahme an einer solchen Studie oder Teilnahme an einer früheren klinischen Studie mit Bardoxolonmethyl in irgendeiner Form;
24. Unfähig, mündliche oder schriftliche Informationen auf Englisch zu verstehen;
25. Geistige Unfähigkeit zur Einwilligung;
26. Kontraindikationen für die MRT (Implantate, Herzschrittmacher, Klaustrophobie).