Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie TCP-ATRA pro dospělé pacienty s AML a MDS (TCP-ATRA)

20. července 2020 aktualizováno: Justin Watts, MD, University of Miami

Fáze 1 studie eskalace dávky tranylcyprominu (TCP) v kombinaci s ATRA (tretinoinem) pro dospělé pacienty s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) a myelodysplastickým syndromem (MDS)

Akutní myeloidní leukémie (AML) je různé onemocnění, které je u většiny pacientů fatální. Akutní promyelocytární leukémie (APL), podtyp AML představující 5 % všech případů, je však velmi léčitelná. APL buňky jsou vysoce citlivé na retinoidní kyselinu all-trans-retinovou (ATRA), která účinně diferencuje leukemický klon. Více než 80 % pacientů s APL lze vyléčit pomocí terapií založených na ATRA. U pacientů s non-APL AML má ATRA malý účinek. V důsledku toho 85 % těchto pacientů podlehne své nemoci navzdory konvenčním přístupům. O mechanismech rezistence vůči ATRA u non-APL AML je známo jen málo. Tato mezera ve znalostech omezuje použití ATRA u onemocnění, které již má málo účinných terapií. Předběžná data výzkumníků naznačují, že non-APL AML buňky mohou být resenzibilizovány na ATRA, když jsou kombinovány s lysin-specifickými inhibitory demethylázy 1 (LSD 1). Publikace výzkumníků v Nature Medicine ukázala, že inhibice LSD1 tranylcyprominem (TCP) odemkla terapeutickou odpověď řízenou ATRA u non-APL AML. Je pozoruhodné, že léčba pomocí ATRA a TCP výrazně snížila přihojení primárních lidských AML buněk v myších modelech, což naznačuje, že tato kombinace může cílit na buňky iniciující leukémii (LIC). Data vyšetřovatelů identifikují LSD1 jako terapeutický cíl a silně naznačují, že může přispívat k rezistenci vůči ATRA u non-APL AML. Ústřední hypotézou výzkumníků je, že ATRA v kombinaci s TCP bude v klinické populaci bezpečná a účinná a že tento přístup potlačí LIC a obnoví programy myeloidní diferenciace u pacientů s non-APL AML. Testování této hypotézy pomocí klinické studie fáze I nastíněné v tomto protokolu vytvoří nové léčebné paradigma u AML a rozšíří důležité protirakovinné účinky ATRA na všechny podtypy AML.

Přehled studie

Postavení

Postavení

Označuje aktuální stav náboru nebo stav rozšířeného přístupu.
Dokončeno

Podmínky

Podmínky

Nemoc, porucha, syndrom, nemoc nebo zranění, které je studováno. Na webu ClinicalTrials.gov mohou podmínky zahrnovat i další problémy související se zdravím, jako je délka života, kvalita života a zdravotní rizika.

Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.

Typ studie

Typ studie

Popisuje povahu klinické studie. Typy studií zahrnují intervenční studie (také nazývané klinické studie), observační studie (včetně registrů pacientů) a rozšířený přístup.
Intervenční

Zápis (Aktuální)

Zápis

Počet účastníků klinické studie. „Očekávaný“ zápis je cílový počet účastníků, které výzkumníci pro studii potřebují.
17

Fáze

Fáze

Fáze klinické studie studující lék nebo biologický produkt na základě definic vyvinutých americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Fáze je založena na cíli studie, počtu účastníků a dalších charakteristikách. Existuje pět fází: časná fáze 1 (dříve uváděná jako fáze 0), fáze 1, fáze 2, fáze 3 a fáze 4. Nepoužitelný se používá k popisu zkoušek bez fází definovaných FDA, včetně zkoušek zařízení nebo behaviorálních intervencí.
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Florida
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33136
        • University of Miami

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Kritéria způsobilosti

Klíčové požadavky, které musí lidé, kteří se chtějí zúčastnit klinické studie, splňovat nebo vlastnosti, které musí mít. Kritéria způsobilosti se skládají jak z kritérií pro zařazení (která jsou vyžadována pro účast osoby ve studii), tak z kritérií vyloučení (která brání osobě v účasti). Typy kritérií způsobilosti zahrnují, zda studie přijímá zdravé dobrovolníky, má požadavky na věk nebo věkovou skupinu nebo je omezena pohlavím.

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

    • Recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML) definovaná kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO) [AML související s léčbou a/nebo sekundární AML z předchozí hematologické poruchy nevyjímaje].
    • Relaps/refrakterní myelodysplasický syndrom (MDS) definovaný kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO).
  2. Dospělí pacienti ve věku 18 let nebo starší.
  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

  4. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • ALT a AST musí být ≤ 3 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min nebo

    • PT a aPTT ≤ 1,5 × ULN

      • Pacienti s hladinami celkového bilirubinu, alanintransaminázy (ALT), aspartáttransaminázy (AST), kreatininu, protrombinového času (PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) mimo povolené rozmezí jsou způsobilí, pokud podle úsudku hlavního zkoušejícího hladiny souvisejí s AML nebo MDS pacienta.
  5. Vhodný žilní přístup, který umožní veškeré odběry krve související se studiem (bezpečnost a výzkum).
  6. Odhadovaná délka života podle úsudku zkoušejícího, která umožní léčbu v délce nejméně 6 týdnů.
  7. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a dokumentu/dokumentům HIPAA a ochoten je podepsat.

Kritéria vyloučení:

  1. Léčba středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu.
  2. Léčba inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), deriváty dibenzazepinu, sympatomimetiky nebo selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) během 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu. (Pacienti, kteří aktivně dostávají bezpečnou náhradu podle úsudku hlavního zkoušejícího, jsou způsobilí a mohou i nadále dostávat bezpečnou náhradu během protokolární léčby)
  3. Terapie jakýmikoli hodnocenými produkty, antineoplastická terapie nebo radioterapie během 14 dnů před 1. cyklem. Pacienti aktivně užívající hydroxymočovinu jsou způsobilí a mohou pokračovat v podávání hydroxymočoviny během protokolární léčby.
  4. Kandidáti na standardní a/nebo potenciálně kurativní léčbu. (Kandidát definován jako pacient, který je způsobilý i ochotný)
  5. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před 1. cyklem Den 1.
  6. Průjem 2. nebo vyššího stupně podle definice NCI CTCAE verze 4.03 navzdory optimální protiprůjmové podpůrné péči během 7 dnů před 1. cyklem, dnem 1.
  7. Infarkt myokardu během 6 měsíců (24 týdnů) před 1. cyklem, dnem 1.
  8. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. (Jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu musí zkoušející zdokumentovat jako nerelevantní z lékařského hlediska a potvrdit hlavní zkoušející)
  9. Aktivní a nekontrolovaná infekce.
  10. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
  11. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B.
  12. Známé nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C (vhodní jsou pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy C).
  13. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Potvrzení, že pacientka není těhotná, bude vyžadovat negativní výsledek těhotenského testu na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru získaný během screeningu; těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
  14. Ženy v plodném věku, které odmítly buď praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, nebo se zdržely heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  15. Muži ve fertilním věku, kteří odmítají praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního léčebného období a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku (zahrnuje muže chirurgicky sterilizované - tj. stav po vazektomii).
  16. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění/stav pravděpodobně podle úsudku zkoušejícího naruší dodržování protokolární léčby/výzkumu.
  17. Známá anamnéza alergické reakce na TCP nebo ATRA.
  18. Symptomatické postižení centrálního nervového systému (CNS).
  19. Souběžná druhá aktivní a nestabilní malignita (vhodní jsou pacienti se souběžnou druhou aktivní, ale stabilní malignitou).
  20. Pacienti s proliferativní AML budou vyloučeni podle počtu bílých krvinek (WBC) > 5 x ULN, POKUD nebyl počet bílých krvinek stlačen na < 5 x ULN pomocí hydroxurey a zůstal pod touto hodnotou po dobu nejméně 2 týdnů před zařazením na studiu.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm

Skupina účastníků / Arm

Skupina nebo podskupina účastníků klinické studie, která podle protokolu studie dostává konkrétní intervenci/léčbu nebo žádnou intervenci.
Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.
Experimentální: Úroveň dávky TCP 1
20 mg tranylcyprominu (TCP) podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe) po dobu až 16 cyklů po 21 dnech. 45 mg/m2 Tretinoinu (ATRA) podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin s odstupem) počínaje 4. dnem každého 21denního cyklu, po dobu až 16 cyklů.
Lék: Tranylcypromin
Tranylcypromin (TCP) podávaný perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe) po dobu až 16 cyklů po 21 dnech.
Ostatní jména:
  • TCP
Lék: Tretinoin
45 mg/m2 ATRA podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe), počínaje 4. dnem až do 16 cyklů po 21 dnech.
Ostatní jména:
  • ATRA
Experimentální: Úroveň dávky TCP 2
40 mg tranylcyprominu (TCP) podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe) po dobu až 16 cyklů po 21 dnech. 45 mg/m2 Tretinoinu (ATRA) podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin s odstupem) počínaje 4. dnem každého 21denního cyklu, po dobu až 16 cyklů.
Lék: Tranylcypromin
Tranylcypromin (TCP) podávaný perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe) po dobu až 16 cyklů po 21 dnech.
Ostatní jména:
  • TCP
Lék: Tretinoin
45 mg/m2 ATRA podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe), počínaje 4. dnem až do 16 cyklů po 21 dnech.
Ostatní jména:
  • ATRA
Experimentální: Úroveň dávky TCP 3
60 mg tranylcyprominu (TCP) podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe) po dobu až 16 cyklů po 21 dnech. 45 mg/m2 Tretinoinu (ATRA) podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin s odstupem) počínaje 4. dnem každého 21denního cyklu, po dobu až 16 cyklů.
Lék: Tranylcypromin
Tranylcypromin (TCP) podávaný perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe) po dobu až 16 cyklů po 21 dnech.
Ostatní jména:
  • TCP
Lék: Tretinoin
45 mg/m2 ATRA podávaných perorálně dvakrát denně (12 hodin od sebe), počínaje 4. dnem až do 16 cyklů po 21 dnech.
Ostatní jména:
  • ATRA

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Primární výstupní opatření

V protokolu klinické studie je plánovaná výsledná míra, která je nejdůležitější pro hodnocení účinku intervence/léčby. Většina klinických studií má jedno primární měřítko výsledku, ale některé mají více než jedno.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra toxicity u účastníků studie, kteří dostávají kombinovanou terapii TCP/ATRA
Časové okno: 24 měsíců
Bezpečnost a snášenlivost kombinované terapie TCP/ATRA u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a myelodysplastickými syndromy (MDS). To bude měřeno četností nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod a jiných toxicit u účastníků studie, kteří dostávají protokolární terapii.
24 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Sekundární výstupní opatření

V protokolu klinické studie jde o plánované měřítko výsledku, které není tak důležité jako primární měřítko výsledku pro hodnocení účinku intervence, ale je stále zajímavé. Většina klinických studií má více než jedno sekundární měřítko výsledku.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra předběžné účinnosti kombinované terapie TCP/ATRA
Časové okno: 24 měsíců
Nejlepší odpověď na kombinovanou terapii TCP/ATRA bude stanovena pomocí sériového odběru vzorků krve a kostní dřeně v průběhu léčby. Odpovědi budou dokumentovány podle revidovaných/upravených kritérií reakce Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) – Cheson et al. 2003 pro AML a Cheson et al. 2006 pro MDS. Morfologická kompletní remise (CR), cytogenetická CR a molekulární CR budou hodnoceny krevním obrazem a simultánním vyšetřením kostní dřeně fpr procenta blastů kostní dřeně, stejně jako cytogenetiky a molekulárními studiemi mononukleárních buněk kostní dřeně
24 měsíců
Farmakokinetické (PK) účinky TCP v plazmě v kombinaci s ATRA
Časové okno: Výchozí stav, cyklus 1, cyklus 2, 30 dní (+/-10 dní) po ukončení léčby
Farmakokinetické (PK) parametry budou stanoveny pomocí sériového odběru vzorků krve ve specifikovaných časových bodech pro stanovení PK účinků TCP v plazmě v kombinaci s ATRA. Ke stanovení parametrů TCP PK po perorálním podání pacientům v cyklu 1 budou použity nekompartmentové metody analýzy. Vypočítá se následující: Pozorovaná maximální koncentrace (Cmax), čas, kdy došlo k Cmax (Tmax), plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času 0 do 24 hodin po dávce (AUC24h), polovina fáze terminální dispozice -životnost (t1/2).
Výchozí stav, cyklus 1, cyklus 2, 30 dní (+/-10 dní) po ukončení léčby
Farmakodynamické (PD) účinky TCP v periferní krvi a kostní dřeni v kombinaci s ATRA.
Časové okno: Výchozí stav, cyklus 1, cyklus 2, 30 dní (+/-10 dní) po ukončení léčby
Farmakodynamická (PD) měření budou získána ze sériového odběru krve a kostní dřeně ve specifikovaných časových bodech, aby se popsaly PD účinky TCP v kombinaci s ATRA. Bude měřeno: Exprese CD11b průtokovou cytometrií, analýza genové exprese leukemických blastů, měření receptoru kyseliny retinové alfa (RARα) a lysin (K)-specifické demetylázy 1A (LSD1) v leukemických blastech, leukemické přihojení ošetřených buněk u imunodeficientních myší.
Výchozí stav, cyklus 1, cyklus 2, 30 dní (+/-10 dní) po ukončení léčby

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sponzor

Organizace nebo osoba, která iniciuje studii a která má autoritu a kontrolu nad studií.
University of Miami

Spolupracovníci

Spolupracovníci

Organizace jiná než zadavatel, která poskytuje podporu klinické studii. Tato podpora může zahrnovat činnosti související s financováním, návrhem, implementací, analýzou dat nebo podáváním zpráv.
Gabrielle's Angel Foundation
Women's Cancer Association

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

Začátek studia

Skutečné datum, kdy byl první účastník zařazen do klinické studie. „Očekávané“ datum zahájení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem zahájení studie.
2. března 2015

Primární dokončení (Aktuální)

Primární dokončení

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo obdržel intervenci ke sběru konečných dat pro primární měření výsledku. Zda byla klinická studie ukončena podle protokolu nebo byla ukončena, toto datum neovlivňuje. U klinických studií s více než jedním primárním výstupním měřením s různými daty dokončení se tento termín vztahuje k datu, kdy je dokončen sběr dat pro všechna primární výsledná měření. „Očekávané“ datum primárního dokončení je datum, o kterém si vědci myslí, že bude primárním datem dokončení studie.
8. listopadu 2018

Dokončení studie (Aktuální)

Dokončení studie

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo dostal intervenci/léčbu za účelem shromáždění konečných dat pro měření primárního výsledku, sekundárního měření výsledku a nežádoucí příhody (tj. poslední návštěva posledního účastníka). „Očekávané“ datum dokončení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem dokončení studie.
1. července 2020

Termíny zápisu do studia

První předloženo

První předloženo

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předložil záznam studie na ClinicalTrials.gov. Mezi prvním odeslaným datem a dostupností záznamu na ClinicalTrials.gov (první zveřejněné datum) je obvykle několik dní.
20. října 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předloží záznam studie, který je v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) Národní lékařské knihovny (NLM). Sponzor nebo zkoušející může potřebovat revidovat a předložit záznam studie jednou nebo vícekrát, než budou splněna kritéria kontroly kontroly kvality NLM. Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
21. října 2014

První zveřejněno (Odhad)

První zveřejněno

Datum, kdy byl záznam studie poprvé k dispozici na webu ClinicalTrials.gov poté, co byla dokončena kontrola kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Mezi datem, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil záznam studie, a prvním zveřejněným datem je typicky několik dní zpoždění.
23. října 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

Poslední zveřejněná aktualizace

Nejnovější datum, kdy byly změny záznamu studie zpřístupněny na ClinicalTrials.gov. Mezi okamžikem, kdy byly změny odeslány na ClinicalTrials.gov sponzorem nebo zkoušejícím studie (datum poslední předložení aktualizace), a datem zveřejnění poslední aktualizace může nastat zpoždění.
21. července 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil změny záznamu studie, které jsou v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
20. července 2020

Naposledy ověřeno

Naposledy ověřeno

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející potvrdil informace o klinické studii na webu ClinicalTrials.gov jako přesné a aktuální. Pokud jde o studii s náborovým statusem náboru; ještě nenabírá nábor; nebo aktivní, nebyl nábor potvrzen během posledních 2 let, status náboru studie je uveden jako neznámý.
1. července 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

Další identifikační čísla studie

Identifikátory nebo ID čísla jiná než číslo NCT, které klinické studii přiděluje zadavatel studie, financující subjekty nebo jiní. Tato čísla mohou zahrnovat jedinečné identifikátory z jiných registrů studií a čísla grantů National Institutes of Health.
  • 20140328

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ne

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Nastavení souborů cookie

Používáme cookies, abychom zajistili, že vám poskytneme nejlepší zážitek z našich webových stránek. Pro více informací si pečlivě přečtěte naše Zásady ochrany osobních údajů a cookies. ...>>>Svou preference můžete kdykoli změnit nebo svůj souhlas odvolat odstraněním cookies z vašeho webu nebo počítače, jak je popsáno v zásadách. Přijměte to a vyberte své předvolby zaškrtnutím příslušných polí v části „Správa nastavení“ níže. Než budete pokračovat v používání jakékoli části tohoto webu, pozorně si prosím přečtěte naše Podmínky služby.
«Spravovat nastavení