Everolimus u pacientů s pokročilými solidními malignitami s mutacemi TSC1, TSC2, NF1, NF2 nebo STK11

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého (metastatického, recidivujícího nebo neresekovatelného) karcinomu s mutacemi v kterémkoli z následujících genů: TSC1, TSC2, NF1, NF2 nebo STK11.
• Museli selhat alespoň u 1 standardní systémové terapie pro jejich malignitu
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >10 mm pomocí CT skenu, jako >20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo >10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Předchozí terapie (chemoterapie, radiační terapie a operace) je povolena, pokud byla dokončena alespoň 2 týdny před registrací a pokud se všechny toxicity související s léčbou vyřešily na ≤ CTCAE stupeň 1, s výjimkou alopecie a hematologických hodnot, které jinak odpovídají kostní dřeni. funkční kritéria specifikovaná níže.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty > 3 000/mcl
  • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
  • Krevní destičky > 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN u pacientů s jaterními metastázami)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO clearance kreatininu > 45 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x IULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Schopný polykat tablety.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 8 týdnů po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní ) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby.
• Schopnost porozumět a ochotna podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní)

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity před ≤ 3 roky s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinomem in situ děložního čípku.
• Užívání hodnocené látky do 4 týdnů od zahájení léčby everolimem.
• Symptomatické metastázy v mozku. Známé mozkové metastázy jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a dříve léčené.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako everolimus nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Známé poškození GI funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu.
• V současné době užíváte inhibitory nebo induktory CYP3A4 (jako jsou antiepileptika fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital; cyklosporin; grapefruit nebo jeho šťáva; sevillské pomeranče; starfruit; nebo třezalka tečkovaná)
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Obdrželi živou oslabenou vakcínu do 1 týdne od zahájení podávání everolimu (t.j. intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a).
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glukózy nalačno nebo diabetes mellitus; glykémie a antidiabetická léčba však musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV NYHA, aktivní onemocnění koronárních tepen, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením everolimu, nekontrolované hypertenze (systolický tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg), nekontrolované záchvatové onemocnění, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, aktivní a chronická hepatitida, známá těžce narušená funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální a 02 saturace 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti), aktivní krvácivá diatéza nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Známá HIV pozitivita při kombinované antiretrovirové terapii kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s everolimem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.