Ewerolimus u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi z mutacjami TSC1, TSC2, NF1, NF2 lub STK11

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego (przerzutowego, nawrotowego lub nieoperacyjnego) raka z mutacjami w którymkolwiek z następujących genów: TSC1, TSC2, NF1, NF2 lub STK11.
• Musi przejść co najmniej 1 standardową terapię ogólnoustrojową z powodu ich złośliwości
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >10 mm za pomocą tomografii komputerowej, >20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub >10 mm za pomocą suwmiarki podczas badania klinicznego.
• Wcześniejsza terapia (chemioterapia, radioterapia i operacja) jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją i jeśli wszystkie toksyczności związane z leczeniem ustąpiły do ​​stopnia ≤ CTCAE 1, z wyjątkiem łysienia i wartości hematologicznych poza tym odpowiadających szpikowi kostnemu kryteria funkcji określone poniżej.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty > 3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
  • Płytki > 100 000/ml
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x IULN LUB klirens kreatyniny > 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
  • Cholesterol na czczo ≤ 300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x IULN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Potrafi połykać tabletki.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i przez 8 tygodni po jego zakończeniu. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) ) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety w kontrolnej ocenie poziomu hormonów uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia.
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnie upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy)

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 3 lata wcześniej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, które leczono tylko miejscową resekcją lub raka in situ szyjki macicy.
• Przyjmowanie leku badanego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia podawania ewerolimusu.
• Objawowe przerzuty do mózgu. Znane przerzuty do mózgu są dopuszczalne, jeśli są bezobjawowe i wcześniej leczone.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ewerolimusu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Znane upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie.
• Obecnie przyjmuje inhibitory lub induktory CYP3A4 (takie jak leki przeciwpadaczkowe fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital; cyklosporyna; grejpfrut lub jego sok; pomarańcze sewilskie; starfruit lub ziele dziurawca)
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania ewerolimusu (tj. donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a).
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c > 8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą mogą być włączeni; jednak stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe muszą być ściśle monitorowane przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywane.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV NYHA, czynna choroba wieńcowa, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem, niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg), niekontrolowane napady padaczkowe, choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, czynne i przewlekłe zapalenie wątroby, znane ciężkie zaburzenia czynności płuc (spirometria i DLCO 50% lub mniej normy i 02 nasycenie 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym), aktywna skaza krwotoczna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Znany HIV-pozytywny podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z ewerolimusem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.