Everolimus hos patienter med avancerede solide maligniteter med TSC1-, TSC2-, NF1-, NF2- eller STK11-mutationer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden (metastatisk, tilbagevendende eller ikke-operabel) cancer med mutationer i et af følgende gener: TSC1, TSC2, NF1, NF2 eller STK11.
• Skal have svigtet mindst 1 standardbehandling systemisk terapi for deres malignitet
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >10 mm med CT-scanning, som >20 mm ved røntgen af ​​thorax eller >10 mm med skydemærker ved klinisk undersøgelse.
• Forudgående behandling (kemoterapi, strålebehandling og kirurgi) er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 2 uger før registrering, og hvis alle behandlingsrelaterede toksiciteter er løst til ≤ CTCAE grad 1, med undtagelse af alopeci og hæmatologiske værdier, der ellers opfylder knoglemarven funktionskriterier angivet nedenfor.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter > 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
  • Blodplader > 100.000/mcL
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • Total serumbilirubin ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN hos patienter med levermetastaser)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance > 45 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
  • Fastende kolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x IULN. BEMÆRK: Hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Kan sluge tabletter.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 8 uger efter. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) ) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge passende prævention under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling.
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant)

Ekskluderingskriterier:

• En anamnese med anden malignitet ≤ 3 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Indtagelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter påbegyndelse af everolimus.
• Symptomatiske hjernemetastaser. Kendte hjernemetastaser er tilladt, hvis de er asymptomatiske og tidligere behandlet.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som everolimus eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Kendt svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral everolimus.
• Tager i øjeblikket CYP3A4-hæmmere eller -inducere (såsom de antiepileptiske lægemidler phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital; cyclosporin; grapefrugt eller dens juice; Sevilla-appelsiner; starfruit; eller perikon)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Modtog levende svækket vaccine inden for 1 uge efter start af everolimus (dvs. intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner).
• Ukontrolleret diabetes mellitus defineret som HbA1c > 8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt historie med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus kan inkluderes; dog skal blodsukker og antidiabetisk behandling overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af NYHA klasse III eller IV, aktiv koronararteriesygdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfrakt ≤ 6 måneder før start af everolimus, ukontrolleret hypertension (systolisk tryk > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg), ukontrolleret anfaldssygdom, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom, aktiv og kronisk hepatitis, kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og DLCO 50 % eller mindre af normal og 02 saturation 88 % eller mindre i hvile på rumluft), aktiv blødende diatese eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Kendt HIV-positivitet på antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med everolimus. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.