Genová terapie hemofilie A. (GO-8)

Kritéria pro zařazení:

I. Dospělí muži, ≥ 18 let; potvrzená diagnóza těžké HA (výchozí plazmatické hladiny hFVIII < 1 % normálu; hodnoceno jednostupňovým srážecím nebo chromogenním testem) vyplývající z genových mutací, které mají nízké riziko rozvoje inhibitoru, jako jsou inverze intronu 22, inverze intronu 1 mutace místa sestřihu, malé delece/inzerce, duplikace a missense mutace; II. Fenotyp závažného krvácení, jak je definován alespoň jedním z následujících bodů: (a) na profylaxi krvácení v anamnéze nebo (b) léčba na vyžádání se současnou nebo minulou anamnézou 4 nebo více krvácivých epizod/rok nebo (c) důkazy chronické hemofilické artropatie (bolest, poškození kloubů a ztráta rozsahu pohybu) III. Přijatá léčba koncentráty hFVIII s alespoň >50 dny expozice; IV. Schopný dát úplný informovaný souhlas a schopen splnit všechny požadavky studie včetně 5letého dlouhodobého sledování; V. Ochota používat bariérovou antikoncepci, dokud alespoň tři po sobě jdoucí vzorky spermatu po podání vektoru nebudou pod citlivostí testu na vektorové sekvence;

Kritéria vyloučení:

VI. Přítomnost neutralizačních anti-hFVIII protilátek (inhibitor, stanovený testem Bethesda inhibitoru) v době zařazení nebo předchozí anamnéza inhibitoru hFVIII; VII. Pacienti s těžkou hemofilií A s velkými delecemi (mnohočetné exony) a nesmyslnými mutacemi genu F8.

VIII. Použití hodnocené terapie hemofilie do 30 dnů před zařazením do studie; IX. Subjekty s aktivní hepatitidou B nebo C a pozitivitou virové nálože HBsAg nebo HCV RNA, v daném pořadí, nebo v současné době na antivirové léčbě hepatitidy B nebo C. (Bude nutné zvážit negativní virové testy ve dvou vzorcích odebraných s odstupem nejméně šesti měsíců negativní. Způsobilí jsou jak přírodní clearery, tak ti, kteří se zbavili HCV antivirovou terapií).

X. Sérologický důkaz HIV; XI. Důkaz jaterní dysfunkce (trvale zvýšená ALT > 1,5x horní hranice normy); XII. Nekontrolovaný glaukom, diabetes mellitus nebo hypertenze (systolický TK trvale ≥140 mmHg nebo diastolický TK trvale ≥90 mmHg); XIII. Jakékoli onemocnění nebo stav (včetně rakoviny) podle uvážení lékaře, které by pacientovi bránily plně vyhovět požadavkům studie.; XIV. Podezřelé plicní léze na CT, které zvyšují možnost rakoviny nebo premaligní patologie (na základě CT hrudníku provedeného při screeningu nebo během 6 měsíců před screeningovou návštěvou) XV. Přítomnost jaterní abnormality, která je podezřelá z malignity, při screeningu jaterního ultrazvuku XVI. Pacienti s nekontrolovaným srdečním selháním nebo nestabilní anginou pectoris; XVII. Detekovatelné neutralizační anti-AAV8 protilátky XVIII. Obdržený AAV vektor nebo jakýkoli jiný genový přenosový prostředek v předchozích 6 měsících XIX. Anamnéza aktivní tuberkulózy, plísňového onemocnění nebo jiné chronické infekce XX. Subjekty, které nejsou ochotny poskytnout požadované vzorky spermatu XXI. Špatný výkonnostní stav (skóre WHO >1) XXII. Pacienti s vysokým rizikem tromboembolických příhod (pacienti s vysokým rizikem zahrnují pacienty s anamnézou arteriálního nebo žilního tromboembolismu (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, nehemoragická mrtvice, arteriální embolie) a pacienti se získanou trombofilií včetně stavů, jako je fibrilace síní).

XXIII. Pacienti se skóre CHA2DS2-VASc 2 a vyšším