Genterapi for hemofili A. (GO-8)

Inklusjonskriterier:

I. Voksne menn, ≥ 18 år; bekreftet diagnose av alvorlig HA (baseline plasma hFVIII-nivåer på <1 % av det normale; vurdert ved en ett-trinns koagulering eller kromogen analyse) som følge av genmutasjoner som har lav risiko for utvikling av inhibitorer, slik som intron 22 inversjoner, intron 1 inversjoner , spleisested-mutasjoner, små delesjoner/innsettinger, duplikasjoner og missense-mutasjoner; II. En alvorlig blødningsfenotype som definert av minst ett av følgende: (a) ved profylakse for en blødningshistorie eller (b) behandling etter behov med en nåværende eller tidligere historie med 4 eller flere blødningsepisoder/år eller (c) bevis av kronisk hemofil artropati (smerte, leddskade og tap av bevegelsesområde) III. Fikk behandling med hFVIII-konsentrater med minst >50 eksponeringsdager; IV. I stand til å gi fullt informert samtykke og i stand til å overholde alle krav i forsøket, inkludert 5-års langtidsoppfølging; V. Villig til å praktisere barriereprevensjon inntil minst tre påfølgende sædprøver etter vektoradministrasjon er under sensitiviteten til analysen for vektorsekvenser;

Ekskluderingskriterier:

VI. Tilstedeværelse av nøytraliserende anti-hFVIII-antistoffer (inhibitor, bestemt av Bethesda-hemmeranalysen) på tidspunktet for registrering eller en tidligere historie med hFVIII-hemmer; VII. Alvorlig hemofili A-pasienter med store delesjoner (flere eksoner) og nonsens-mutasjoner av F8-genet.

VIII. Bruk av forsøksbehandling for hemofili innen 30 dager før registrering; IX. Personer med aktiv hepatitt B eller C, og HBsAg eller HCV RNA viral belastning positivitet, henholdsvis eller for tiden på antiviral terapi for hepatitt B eller C. (Negative virale analyser i to prøver, samlet med minst seks måneders mellomrom, må vurderes negativ. Både naturlige rensemidler og de som har fjernet HCV på antiviral terapi er kvalifisert).

X. Serologiske bevis på HIV; XI. Bevis på leverdysfunksjon (vedvarende forhøyet ALAT >1,5X øvre normalgrense); XII. Ukontrollert glaukom, diabetes mellitus eller hypertensjon (systolisk BP konsekvent ≥140 mmHg eller diastolisk BP konsekvent ≥90 mmHg); XIII. Enhver sykdom eller tilstand (inkludert kreft) etter legens skjønn som ville hindre pasienten i å oppfylle kravene til studien fullt ut. XIV. Mistenkelige lungelesjoner på CT-skanning som øker muligheten for kreft eller premalign patologi (basert på CT-skanning av brystet utført ved screening eller innen 6 måneder før screeningbesøket) XV. Tilstedeværelse av leverabnormitet som er mistenkelig for malignitet ved screening av leverultralyd XVI. Pasienter med ukontrollert hjertesvikt eller ustabil angina; XVII. Detekterbare nøytraliserende anti-AAV8 antistoffer XVIII. Mottok en AAV-vektor eller et hvilket som helst annet genoverføringsmiddel i løpet av de siste 6 månedene XIX. Anamnese med aktiv tuberkulose, soppsykdom eller annen kronisk infeksjon XX. Personer som ikke er villige til å gi de nødvendige sædprøvene XXI. Dårlig ytelsesstatus (WHO-score >1) XXII. Pasienter med høy risiko for tromboemboliske hendelser (høyrisikopasienter vil inkludere de med en historie med arteriell eller venøs tromboembolisme (f. dyp venetrombose, lungeemboli, ikke-hemorragisk slag, arteriell emboli) og de med ervervet trombofili, inkludert tilstander som atrieflimmer).

XXIII. Pasienter med en CHA2DS2-VASc-score på 2 og høyere