Mikronutrienty v těhotenství jako rizikový faktor pro diabetes a účinky na matku a dítě (PRiDE)

Pozadí:

Riziko GDM a metabolické riziko potomků:

Ve světě se stupňuje epidemie diabetu 2. typu (T2D) ve všech etnických skupinách, zejména u lidí jihoasijského původu. Současné strategie prevence T2D spoléhají hlavně na změny rizikových faktorů, jako je obezita, sedavý způsob života a zdravé stravování. I když je to důležité, je nepravděpodobné, že by to mělo velký dopad na tuto eskalující epidemii, která celosvětově spotřebovává značnou část rozpočtů na zdravotní péči. Některá rizika rozvoje metabolických onemocnění, jako je T2D a kardiovaskulární poruchy (CVD), jsou patrná již při narození. Nedávný výzkum skutečně naznačuje, že faktory působící během raného vývoje, včetně omezení růstu plodu a expozice gestačnímu diabetu (GDM) u matky, zvyšují riziko diabetu a obezity v pozdějším životě. Nedávná práce výzkumníků ukázala, že nedostatek vitamínu B12 u matky a hyperhomocysteinémie v kombinaci s normálním/vysokým stavem folátu u matky je spojena se zvýšeným rizikem GDM u matek, omezením růstu u plodu a adipozitou a inzulínovou rezistencí u matek. děti.

GDM je popsána jako glukózová intolerance poprvé zjištěná v těhotenství. Podobně jako u T2D se GDM také zvyšuje alarmujícím tempem, což je částečně přičítáno zvyšujícímu se věku matek a tělesné hmotnosti. Současný odhad je kolem 4 % všech těhotenství, i když by se to mohlo zvýšit až na 17 %, pokud budou implementovány nové směrnice IADPSG. Ženy, u kterých se rozvine GDM, mají 7-8krát vyšší riziko T2D13 a děti, které se jim narodí, mají vyšší riziko rozvoje T2D, abdominální obezity a metabolického syndromu v pozdějším věku, čímž se zvyšuje riziko KVO v dospělosti. Ačkoli přesné etiologické procesy takového zvýšeného rizika nejsou jasné, některé z těchto účinků by mohly působit prostřednictvím epigenetických mechanismů (nitroděložní programování).

Studie Krishnaveniho a kol. přináší zajímavou možnost jednoduchého opatření pro prevenci GDM a budoucího T2D. Předpokládá se, že vysoká prevalence nedostatku B12 v Indii byla připisována vegetariánství. Vzhledem k tomu, že většina populace Spojeného království je nevegetariánská, je možné, že nedostatek B12 je během těhotenství nepravděpodobný. Výzkumníci však nedávno prokázali: a) nedostatek B12 není neobvyklý u žen v plodném věku (14 %) a těhotných žen (20 % v 16-18 týdnech těhotenství) a b) nedostatek B12 u GDM je spojen s vyšším BMI a vyšší porodní hmotnost v klinické populaci.

Psychologický dopad GDM:

Matky, které jsou vyšetřeny na GDM, mají nižší vnímanou pohodu. Diagnóza GDM během těhotenství je často šokem a nastávajícím matkám způsobuje značné utrpení. Existují určité důkazy o tom, že se takový stres po léčbě zlepšuje, pravděpodobně díky vzdělání a podpoře. Tyto omezené údaje pocházejí od žen kavkazského původu a žádné takové údaje neexistují u žen původem z jižní Asie.

K potvrzení těchto pozorování v multietnické populaci Spojeného království plánují výzkumníci provést adekvátně podporovanou případovou kontrolní studii, aby prozkoumali: a) vliv hladiny B12, folátu a homocysteinu v časném těhotenství (stejně jako dalších klinických, biochemických a genetické markery) o riziku GDM a riziku budoucích metabolických poruch u potomků měřením podrobné antropometrie dětí spolu s jejich biochemickými a genetickými markery z pupečníkové krve; a b) psychologický dopad diagnózy GDM měřením úzkosti a úzkosti pomocí dotazníků.

Hypotéza:

Nerovnováha B12, folátu a homocysteinu v časném těhotenství předpovídá riziko GDM u matek a metabolické riziko potomků

Výzkumný plán a metodika:

Populace: Těhotné ženy navštěvující prenatální péči ve Spojeném království; Půjde o těhotné ženy nesoucí jednočetné plody, bez pregestačního diabetu, u kterých je během těhotenství diagnostikována GDM. Bude přijat stejný počet jihoasijských a kavkazských matek s GDM.

Intervence / Expozice: Mateřské hladiny vitaminu B12, folátu a homocysteinu v časném těhotenství (<16 týdnů gestace) Srovnávací skupina: Matky z kohorty, u kterých se nevyvine GDM a které odpovídají věkem, paritou a BMI případům

Studovat design:

Prospektivní observační studie případ-kontrola navržená tak, aby porovnala hladiny B12, folátu a homocysteinu v časném těhotenství u těhotných žen, u kterých se rozvine GDM (případy) au těch, u kterých se nevyskytuje (kontroly).

Velikost vzorku:

Neexistují žádné publikované údaje o míře deficitu B12 u žen s GDM ve Spojeném království a existují omezené údaje u žen bez GDM u bělochů. Předběžné výsledky ze skupiny výzkumníků ukázaly, že přibližně 15% nedostatečnost u žen bez GDM a přibližně 20%-25% u žen s GDM kavkazského původu. K detekci 5% rozdílu v prevalenci insuficience B12 s 90% silou na 5% hladině významnosti bude zapotřebí 700 GDM. Plánujeme identifikovat 1400 kontrol odpovídajících věku, BMI a paritě. K dosažení tohoto cíle bude zapotřebí 4080 těhotných žen v prvním trimestru během 2,5 roku (pokud se u 20 % rozvine GDM). S ohledem na 10% míru předčasného ukončení studia a pro věk, paritu a BMI bude přijato 4 500 těhotných matek.

Plán implementace:

Plánuje se zahájení několika studií s cílem zvýšit povědomí veřejnosti, porodních asistentek a praktických lékařů v regionu. Příslušné sítě klinického výzkumu (CRN) budou od počátku zapojeny jak pro zvýšení povědomí, tak pro přímé zapojení do studie.

Většina potenciálních účastníků obdrží informační list pro účastníky (PIS), když je uvidí při rezervaci návštěvy komunitní porodní asistentkou. Porodní asistentka posoudí jejich způsobilost ke studiu a rozdá PIS, pokud splňují kritéria pro zařazení. Porodní asistentka bude informovat výzkumný tým o podrobnostech matek prostřednictvím odpovědního listu, pokud nemá námitky proti tomu, aby byla kontaktována. Výzkumný tým poté kontaktuje matku a bude-li to možné, náborová návštěva bude naplánována tak, aby se časově shodovala s její rezervací krve nebo schůzkou na rande (obvykle kolem 12. týdne těhotenství), aby se minimalizovaly studijní návštěvy („Nábor výzkumného týmu“, viz vpravo -strana vývojového diagramu náboru).

V situaci, kdy byla matka identifikována svou porodní asistentkou jako matka splňující kritéria pro zařazení do studie (tj. má vysoce rizikové faktory pro GDM, a je proto doporučena pro GTT), ale při rezervační návštěvě jí není poskytnut PIS, výzkumný tým jej zašle poštou matce se zvacím dopisem.

Zpětná vazba od matek na náborové návštěvě (tj. seznamovací sken) naznačuje, že matky by se rády zúčastnily studie při stejné návštěvě, kdy obdržely PIS ze 4 hlavních důvodů: 1) studie (a PIS) je snadno pochopitelná; 2) během této návštěvy stráví značné množství času čekáním na vyšetření a jmenování porodní asistentky; 3) chtějí si nechat odebrat vzorek krve při stejné návštěvě (matky mají krevní test běžně jako standardní péči); a 4) raději se nevracejí na samostatnou návštěvu. Vyšetřovatelé se také domnívají, že je to rozumné, protože se jedná o neintervenční studii a poskytuje příležitost pro více matek, aby se studie zúčastnily. Pokud tedy matka měla dostatek času si přečíst PIS a porozumět mu a poskytne souhlas, mohla by být okamžitě přijata a krevní testy provedeny společně s jejími rutinními odběry krve ve stejný den. Pokud však dá přednost odebrání PIS a bude mít více času na rozhodnutí, výzkumný tým ji uvidí později. Takovou strategii lze také zopakovat při návštěvě komunity, aby se usnadnila účast ve studii.

Během náborové návštěvy budou účastníkům shromážděny základní demografické informace a provedena antropometrická měření a budou požádáni o vyplnění dotazníků o fyzické aktivitě a psychické pohodě. Aby bylo usnadněno vyplňování dotazníku, budou pacienti, kdykoli to bude možné, poskytnuty iPady, aby je mohli vyplnit. Poté jim odebereme vzorky krve (přibližně 15-20 ml navíc k jejich rutinní rezervaci krve), vzorek moči a stolice (volitelně).

Matkám bude OGTT absolvovat ve 24.–28. týdnu těhotenství a v této době budou odebrány další vzorky krve, moči a stolice (volitelné) pro studijní účely. Modifikovaná kritéria WHO (1998) a NICE budou použita k diagnostice gestačního diabetu či nikoli (tj. plazmatická glukóza nalačno ≥ 6,1 mmol/l NEBO plazmatická glukóza nalačno < 6,1 mmol/la 2 hodiny plazmatická glukóza > 7,8 mmol/l, ale < 11,1 mmol/l na 75g glukózovém tolerančním testu). Kritéria budou změněna, pokud budou v průběhu studie přijata nová kritéria IADPSG (nebo NICE svá kritéria aktualizuje). Maminky budou požádány o vyplnění dalších dotazníků o psychické pohodě během čekací doby během OGTT au matek následně s diagnózou GDM, když dojdou do prenatální diabetologické poradny.

Zbytek prenatální péče účastnice pak bude pokračovat ve společné prenatální diabetologické klinice (pokud byla diagnostikována GDM) nebo v komunitě (u matek bez GDM, pokud nemá jinou indikaci k odeslání do porodnice). klinika).

Všichni účastníci budou mít porod v jedné z nemocnic NHS zapojených do studie. Při porodu budou odebrány pupečníkové krve, kousek pupečníku a placentární biopsie (každá asi 2 cm), stejně jako podrobné údaje o porodu a novorozeneckém výsledku a vzorek stolice od dítěte krátce poté. Obsah tělesného tuku a distribuce dětského tuku bude měřena přístrojem 'PEAPOD'. Jedná se o neinvazivní, pro děti šetrný způsob přesného měření distribuce tuku u dítěte. Toto je nepovinné. U maminek po císařském řezu (ze zdravotních/porodnických důvodů) požádáme o samostatný souhlas s odběrem vzorku břišního tuku a tkáně podkožního i hladkého svalstva myometria. Všechny získané vzorky budou uloženy pro budoucí izolaci DNA.

Během postnatálního OGTT pro matky s GDM (6 týdnů po porodu) budou odebrány a uloženy další vzorky krve. Po porodu budou všem účastníkům také rozdány dotazníky týkající se duševní pohody. Od 3 do 12 měsíců budou kojící matky kontaktovány buď prostřednictvím poštovního dotazníku nebo telefonicky.

Přílohy a souhrn dalšího sběru dat:

1. Dotazník IPAQ (Physical activity) - výchozí
2. Dotazník PhQ9 – na začátku
3. Dotazník GAD7 – na začátku
4. Warwick – Edinburghský dotazník o zdravotním stavu (WEMWBS) – výchozí stav, 24–28 týdnů a 6 týdnů po porodu během OGTT
5. Euro-QoL – měření kvality života na začátku, 24–28 týdnů a 6 týdnů po porodu GTT
6. Socioekonomická míra - základní, 24-28 týdnů a 6 týdnů po porodu GTT
7. PSQI (Dotazník indexu kvality spánku v Pittsburghu)
8. Dotazník o kojení (po porodu)