Mikronæringsstoffer i graviditeten som en risikofaktor for diabetes og virkninger på mor og baby (PRiDE)

Baggrund:

Risiko for GDM og afkoms metaboliske risiko:

Der er en eskalerende epidemi af type 2-diabetes (T2D) over hele verden i alle etniske grupper, især mennesker af sydasiatisk oprindelse. Nuværende strategier til forebyggelse af T2D er hovedsageligt afhængige af at ændre risikofaktorer som fedme, stillesiddende livsstil og sund kost. Selvom dette er vigtigt, er det usandsynligt, at det får en stor indvirkning på denne eskalerende epidemi, som forbruger en betydelig del af sundhedsvæsenets budgetter på verdensplan. Nogle af risikoen for at udvikle stofskiftesygdomme som T2D og hjerte-kar-sygdomme (CVD) er tydelige selv ved fødslen. Faktisk tyder nyere forskning på, at faktorer, der virker under tidlig udvikling, herunder fostervækstbegrænsning og eksponering for svangerskabsdiabetes (GDM) hos moderen øger risikoen for diabetes og fedme senere i livet. Forskernes seneste arbejde har vist, at maternel vitamin B12-insufficiens og hyper-homocysteinæmi, i kombination med normal/høj maternel folatstatus, er forbundet med en øget risiko for GDM hos mødrene, vækstbegrænsning hos fosteret og fedt- og insulinresistens i børnene.

GDM beskrives som glukoseintolerance, der først blev opdaget under graviditeten. I lighed med T2D stiger GDM også med en alarmerende hastighed, hvilket til dels tilskrives stigende moderens alder og kropsvægt. Det nuværende estimat er omkring 4% af alle graviditeter, selvom dette kan stige til så meget som 17%, hvis de nye IADPSG-retningslinjer implementeres. Kvinder, der udvikler GDM, har 7-8 gange højere risiko for T2D13, og de børn, der fødes til dem, har højere risiko for at udvikle T2D, abdominal fedme og metabolisk syndrom senere i livet, hvilket øger deres risiko for CVD i voksenalderen. Selvom de nøjagtige ætiologiske processer for en sådan øget risiko ikke er klarlagt, kan nogle af disse virkninger virke gennem epigenetiske mekanismer (intrauterin programmering).

Undersøgelsen af ​​Krishnaveni et al. rejser en spændende mulighed for en simpel foranstaltning til at forhindre GDM og fremtidig T2D. Det menes, at den høje forekomst af B12-mangel i Indien blev tilskrevet vegetarisme. Da størstedelen af ​​den britiske befolkning er ikke-vegetarer, er det tænkeligt, at B12-mangel er usandsynlig under graviditet. Men efterforskerne har for nylig vist: a) B12-mangel er ikke ualmindeligt hos kvinder i den fødedygtige alder (14%) og gravide kvinder (20% ved 16-18 ugers graviditet) og b) B12-mangel i GDM er forbundet med højere BMI og højere fødselsvægt i en klinikpopulation.

Psykologisk påvirkning af GDM:

Mødre, der screenes for GDM, har lavere oplevet trivsel. Diagnose af GDM under graviditeten kommer ofte som et chok og forårsager betydelige lidelser for vordende mødre. Der er nogle beviser for, at en sådan lidelse forbedres efter behandling, formentlig på grund af uddannelse og støtte. Disse begrænsede data kommer fra kvinder af kaukasisk oprindelse, og sådanne data findes ikke for kvinder af sydasiatisk oprindelse.

For at bekræfte disse observationer i den britiske multietniske befolkning planlægger efterforskerne at udføre et tilstrækkeligt drevet case-kontrolstudie for at undersøge: a) indflydelsen af ​​B12-, folat- og homocysteinniveauer i tidlig graviditet (såvel som andre kliniske, biokemiske og genetiske markører) om risikoen for GDM og afkoms risiko for fremtidige metaboliske lidelser ved at måle detaljeret antropometri af babyerne sammen med deres biokemiske og genetiske markører fra navlestrengsblodet; og b) den psykologiske virkning af diagnosticering af GDM ved at måle angst og nød ved spørgeskemaer.

Hypotese:

Ubalance af B12, folat og homocystein i tidlig graviditet forudsiger risikoen for GDM hos mødre og metabolisk risiko for afkom

Forskningsplan og metodologi:

Befolkning: Gravide kvinder, der går til svangerskabspleje i Storbritannien; Tilfælde vil være gravide kvinder, der bærer singletonfostre, uden præ-gestationsdiabetes, som får diagnosen GDM under graviditeten. Lige mange sydasiatiske og kaukasiske mødre med GDM vil blive rekrutteret.

Intervention / Eksponering: Maternal vitamin B12, folat og homocystein niveauer tidligt i graviditeten (<16 ugers graviditet) Sammenligningsgruppe: Mødre fra kohorten, der ikke udvikler GDM og er matchet i alder, paritet og BMI til tilfældene

Studere design:

En prospektiv observationel case-kontrol undersøgelse designet til at sammenligne tidlig graviditet B12, folat og homocystein niveauer hos gravide kvinder, der udvikler GDM (tilfælde) og dem, der ikke gør det (kontroller).

Prøvestørrelse:

Der er ingen offentliggjorte data om frekvensen af ​​B12-mangel hos GDM-kvinder i Storbritannien, og der findes begrænsede data for ikke-GDM-kvinder i kaukasiere. Foreløbige resultater fra efterforskergruppen har vist, at ca. 15 % insufficiens i ikke-GDM og omkring 20 %-25 % hos GDM-kvinder af kaukasisk oprindelse. For at detektere en 5 % forskel i forekomsten af ​​B12-insufficiens med 90 % effekt på 5 % signifikansniveau, kræves der 700 GDM'er. Vi planlægger at identificere 1400 kontroller matchet for alder, BMI og paritet. For at opnå dette kræves 4080 gravide kvinder i deres første trimester over de 2,5 år (hvis 20 % udvikler GDM). For at give mulighed for en frafaldsprocent på 10 % og for alder, paritet og BMI, der matcher, vil 4500 gravide mødre blive rekrutteret.

Gennemførelsesplan:

Der er planlagt flere undersøgelseslanceringer for at øge bevidstheden blandt befolkningen, jordemødre og praktiserende læger i regionen. De relevante kliniske forskningsnetværk (CRN'er) vil blive involveret fra begyndelsen både for at øge bevidstheden og for direkte involvering i undersøgelsen.

De fleste potentielle deltagere vil få udleveret deltagerinformationsbladet (PIS), når de ses til deres bookingbesøg af lokaljordemoderen. Jordemoderen vil vurdere deres berettigelse til undersøgelsen og udlevere PIS, hvis de opfylder inklusionskriterierne. Jordemoderen vil informere forskerholdet om mødrenes oplysninger via en svarseddel, hvis hun ikke har indvendinger mod at blive kontaktet. Forskerholdet vil derefter kontakte moderen, og hvis det er muligt, vil rekrutteringsbesøget blive planlagt, så det falder sammen med hendes booking af blod- eller datingscanning (normalt omkring 12 ugers graviditet) for at minimere studiebesøgene ('Research Team Rekruttering', se højre -siden af ​​rekrutteringsflowdiagrammet).

I den situation, hvor en mor er blevet identificeret af sin jordemoder, som passer til inklusionskriterierne for undersøgelsen (dvs. hun har højrisikofaktorer for GDM og er derfor henvist til en GTT), men får ikke et PIS ved bookingbesøget, sender forskerholdet dette med posten til moderen med et invitationsbrev.

Feedback fra mødrene ved rekrutteringsbesøget (dvs. dating scanning) tyder på, at mødrene ville have været glade for at deltage i undersøgelsen ved samme besøg som de modtog PIS af 4 hovedårsager: 1) undersøgelsen (og PIS) er enkel at forstå; 2) de bruger en betydelig mængde tid på at afvente scanning og tid til jordemoder under dette besøg; 3) de ønsker at få taget deres blodprøve ved samme besøg (mødre får rutinemæssigt taget en blodprøve som standardbehandling); og 4) de foretrækker ikke at komme tilbage til et separat besøg. Efterforskerne mener også, at dette er rimeligt, da dette er et ikke-interventionsstudie og giver mulighed for, at flere mødre kan deltage i undersøgelsen. Derfor, hvis moderen har haft tid nok til at læse og forstå PIS'en og giver samtykke, kan hun blive rekrutteret med det samme, og der kan tages blodprøver sammen med hendes rutinemæssige blodprøver samme dag. Men hvis hun foretrækker at tage PIS væk og har mere tid til at beslutte, vil forskerholdet se hende på et senere tidspunkt. En sådan strategi kan også gentages i community bookingbesøget for at lette deltagelse i undersøgelsen.

Deltagerne vil få indsamlet grundlæggende demografisk information og antropometriske målinger under rekrutteringsbesøget og blive bedt om at udfylde spørgeskemaer om fysisk aktivitet og psykisk velvære. For at gøre det nemmere at udfylde spørgeskemaet vil patienter, hvor det er muligt, få iPads til at udfylde dem. Vi vil derefter indsamle blodprøver (ca. 15-20 ml ud over deres rutinebooking af blod), en urin- og afføringsprøve (valgfrit) fra dem.

Mødre vil have deres OGTT ved 24-28 ugers svangerskab, og yderligere blod-, urin- og afføringsprøver (valgfrit) vil blive taget på dette tidspunkt til undersøgelsesformål. Modificerede WHO (1998) og NICE kriterier vil blive brugt til at diagnosticere svangerskabsdiabetes eller ej (dvs. fastende plasmaglukose ≥ 6,1 mmol/l ELLER fastende plasmaglukose < 6,1 mmol/l og 2 timers plasmaglukose > 7,8 mmol/l, men < 11,1 mmol/l ved 75 g glucosetolerancetest). Kriterierne vil blive ændret, hvis de nye IADPSG-kriterier vedtages i løbet af undersøgelsen (eller NICE opdaterer sine kriterier). Mødrene vil blive bedt om at udfylde yderligere psykologiske trivselsspørgeskemaer i ventetiden under OGTT og for mødre, der efterfølgende får diagnosen GDM, når de går på svangerskabsdiabetesklinikken.

Resten af ​​en deltagers svangerskabspleje vil derefter fortsætte i den fælles svangerskabsdiabetesklinik (hvis hun er blevet diagnosticeret med GDM) eller i samfundet (for ikke-GDM-mødre, medmindre hun har anden indikation for at blive henvist til obstetrikken klinik).

Alle deltagerne vil have deres fødsler på et af de NHS-hospitaler, der er involveret i undersøgelsen. Navlestrengsblod, et stykke ledning og placentabiopsier (ca. 2 cm hver) vil blive taget på fødslen samt detaljerede fødsels- og neonatale udfaldsdata og en afføringsprøve fra barnet kort efter. Babys kropsfedtindhold og fordeling vil blive målt af 'PEAPOD'-maskinen. Dette er en ikke-invasiv, babyvenlig måde til præcist at måle fedtfordelingen i babyen. Dette er valgfrit. For mødre, der har kejsersnit (af medicinske/obstetriske årsager), vil vi bede om særskilt samtykke til at tage en prøve af abdominalt fedt og subkutant samt myometrisk glat muskelvæv. Alle de opnåede prøver vil blive opbevaret til fremtidig DNA-isolering.

Under den postnatale OGTT for GDM-mødre (6 uger efter fødslen) vil yderligere blodprøver blive indsamlet og opbevaret. Der vil også blive uddelt trivselsspørgeskemaer til alle deltagere efter fødslen. Fra 3 til 12 måneder vil ammende mødre blive kontaktet enten via post-spørgeskema eller telefonisk.

Bilag og resumé af yderligere dataindsamling:

1. IPAQ (Fysisk aktivitet) spørgeskema - baseline
2. PhQ9 spørgeskema - ved baseline
3. GAD7 spørgeskema - ved baseline
4. Warwick - Edinburgh velvære spørgeskema (WEMWBS) - baseline, 24-28 uger og 6 uger postpartum under OGTT
5. Euro-QoL - livskvalitetsmål ved baseline, 24-28 uger og 6 uger postpartum GTT
6. Socioøkonomisk mål - baseline, 24-28 uger og 6 uger postpartum GTT
7. PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index spørgeskema)
8. Amningsspørgeskema (postnatal)