Mikroelementy w ciąży jako czynnik ryzyka cukrzycy i wpływ na matkę i dziecko (PRiDE)

Tło:

Ryzyko GDM i ryzyko metaboliczne potomstwa:

Na całym świecie obserwuje się nasilającą się epidemię cukrzycy typu 2 (T2D) we wszystkich grupach etnicznych, w szczególności wśród osób pochodzenia południowoazjatyckiego. Obecne strategie zapobiegania T2D polegają głównie na zmianie czynników ryzyka, takich jak otyłość, siedzący tryb życia i zdrowe odżywianie. Chociaż jest to ważne, jest mało prawdopodobne, aby miało duży wpływ na tę eskalującą epidemię, która pochłania znaczną część budżetów opieki zdrowotnej na całym świecie. Niektóre ryzyko rozwoju chorób metabolicznych, takich jak T2D i zaburzenia sercowo-naczyniowe (CVD), są widoczne już przy urodzeniu. Rzeczywiście, ostatnie badania sugerują, że czynniki działające podczas wczesnego rozwoju, w tym ograniczenie wzrostu płodu i narażenie matki na cukrzycę ciążową (GDM) zwiększają ryzyko cukrzycy i otyłości w późniejszym życiu. Ostatnie prace badaczy wykazały, że niedobór witaminy B12 u matki i hiperhomocysteinemia w połączeniu z prawidłowym/wysokim poziomem kwasu foliowego u matki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy ciążowej u matek, ograniczeniem wzrostu płodu oraz otyłością i insulinoopornością u matek. dzieci.

GDM opisuje się jako nietolerancję glukozy rozpoznaną po raz pierwszy w czasie ciąży. Podobnie jak w przypadku T2D, GDM również wzrasta w zastraszającym tempie, co częściowo przypisuje się wzrastającemu wiekowi i masie ciała matki. Obecne szacunki mówią o około 4% wszystkich ciąż, chociaż może to wzrosnąć nawet do 17%, jeśli zostaną wdrożone nowe wytyczne IADPSG. Kobiety, u których rozwinęła się cukrzyca ciążowa, są 7-8 razy bardziej narażone na T2D13, a ich dzieci są bardziej narażone na rozwój T2D, otyłości brzusznej i zespołu metabolicznego w późniejszym życiu, zwiększając w ten sposób ryzyko CVD w wieku dorosłym. Chociaż dokładne procesy etiologiczne takiego zwiększonego ryzyka nie są jasne, niektóre z tych efektów mogą działać poprzez mechanizmy epigenetyczne (programowanie wewnątrzmaciczne).

Badanie przeprowadzone przez Krishnaveni i wsp. stwarza intrygującą możliwość stworzenia prostego środka zapobiegającego cukrzycy ciążowej i przyszłej cukrzycy typu 2. Uważa się, że wysokie rozpowszechnienie niedoboru witaminy B12 w Indiach przypisano wegetarianizmowi. Ponieważ większość populacji Wielkiej Brytanii nie jest wegetarianami, można sobie wyobrazić, że niedobór witaminy B12 w czasie ciąży jest mało prawdopodobny. Jednak ostatnio badacze wykazali, że: a) niedobór witaminy B12 nie jest rzadkością u kobiet w wieku rozrodczym (14%) i kobiet w ciąży (20% w 16-18 tygodniu ciąży) oraz b) niedobór witaminy B12 w cukrzycy ciążowej wiąże się z wyższym BMI i wyższą masą urodzeniową w populacji klinicznej.

Psychologiczny wpływ GDM:

Matki, które są badane pod kątem GDM, mają gorsze postrzeganie dobrego samopoczucia. Rozpoznanie GDM podczas ciąży często jest szokiem i powoduje znaczny niepokój dla przyszłych matek. Istnieją pewne dowody na to, że takie cierpienie zmniejsza się po leczeniu, prawdopodobnie dzięki edukacji i wsparciu. Te ograniczone dane pochodzą od kobiet pochodzenia kaukaskiego i nie ma takich danych dotyczących kobiet pochodzenia południowoazjatyckiego.

Aby potwierdzić te obserwacje w wieloetnicznej populacji Wielkiej Brytanii, badacze planują przeprowadzić badanie kliniczno-kontrolne o odpowiedniej mocy w celu zbadania: a) wpływu wczesnej ciąży na poziom witaminy B12, kwasu foliowego i homocysteiny (a także innych klinicznych, biochemicznych i markery genetyczne) na ryzyko cukrzycy ciążowej i ryzyko przyszłych zaburzeń metabolicznych u potomstwa poprzez szczegółowy pomiar antropometrii dzieci wraz z ich markerami biochemicznymi i genetycznymi z krwi pępowinowej; oraz b) psychologiczny wpływ diagnozy GDM poprzez pomiar lęku i dystresu za pomocą kwestionariuszy.

Hipoteza:

Brak równowagi witaminy B12, kwasu foliowego i homocysteiny we wczesnej ciąży predyktor ryzyka cukrzycy ciążowej u matki i ryzyka metabolicznego potomstwa

Plan badań i metodyka:

Populacja: kobiety w ciąży objęte opieką przedporodową w Wielkiej Brytanii; Przypadki będą dotyczyć kobiet w ciąży z pojedynczymi płodami, bez cukrzycy przedciążowej, u których rozpoznano GDM w czasie ciąży. Zrekrutowana zostanie taka sama liczba matek z Azji Południowej i Kaukazu z GDM.

Interwencja/narażenie: poziom witaminy B12, kwasu foliowego i homocysteiny u matki we wczesnej ciąży (<16 tygodni ciąży) Grupa porównawcza: matki z kohorty, u których nie rozwinęła się cukrzyca ciążowa i które są dopasowane pod względem wieku, liczby porodów i BMI do przypadków

Projekt badania:

Prospektywne obserwacyjne badanie kliniczno-kontrolne mające na celu porównanie poziomu witaminy B12, kwasu foliowego i homocysteiny we wczesnej ciąży u kobiet w ciąży, u których rozwinęła się cukrzyca ciążowa (przypadki) i u kobiet, u których nie rozwinęła się cukrzyca ciążowa (grupa kontrolna).

Wielkość próbki:

Nie ma opublikowanych danych dotyczących odsetka niedoborów witaminy B12 u kobiet z cukrzycą ciążową w Wielkiej Brytanii, a istnieją ograniczone dane dotyczące kobiet rasy kaukaskiej bez cukrzycy ciążowej. Wstępne wyniki z grupy badaczy wykazały, że około 15% niedoborów u kobiet bez GDM i około 20%-25% u kobiet z GDM pochodzenia kaukaskiego. Aby wykryć 5% różnicę w występowaniu niedoboru witaminy B12 z 90% mocą na 5% poziomie istotności, potrzebnych będzie 700 GDM. Planujemy zidentyfikować 1400 kontroli dobranych pod względem wieku, BMI i liczby porodów. Aby to osiągnąć, potrzeba będzie 4080 kobiet w ciąży w pierwszym trymestrze ciąży w ciągu 2,5 roku (jeśli u 20% rozwinie się cukrzyca ciążowa). Biorąc pod uwagę 10% wskaźnik rezygnacji i dopasowanie wieku, liczby porodów i BMI, zostanie zatrudnionych 4500 ciężarnych matek.

Plan wdrożenia:

Planuje się uruchomienie kilku badań w celu podniesienia świadomości społeczeństwa, położnych i lekarzy ogólnych w regionie. Odpowiednie sieci badań klinicznych (CRN) będą zaangażowane od samego początku zarówno w celu podniesienia świadomości, jak i bezpośredniego zaangażowania w badanie.

Większość potencjalnych uczestniczek otrzyma kartę informacyjną uczestnika (PIS) podczas wizyty u położnej środowiskowej. Położna oceni, czy kwalifikują się do badania i wręczy PIS, jeśli spełniają kryteria włączenia. Położna przekaże zespołowi badawczemu dane matek za pośrednictwem formularza odpowiedzi, jeśli nie ma nic przeciwko kontaktowi. Następnie zespół badawczy skontaktuje się z matką i jeśli to możliwe, wizyta rekrutacyjna zostanie zaplanowana tak, aby zbiegła się z jej rezerwacją krwi lub terminem badania datownika (zwykle około 12 tygodnia ciąży), aby zminimalizować wizyty studyjne („Rekrutacja zespołu badawczego”, zob. -strona schematu przepływu rekrutacji).

W sytuacji, gdy matka została zidentyfikowana przez położną jako spełniająca kryteria włączenia do badania (tj. ma czynniki wysokiego ryzyka GDM i dlatego jest skierowana na GTT), ale nie otrzyma PIS podczas wizyty rezerwacyjnej, zespół badawczy wyśle ​​go pocztą do matki z zaproszeniem.

Informacje zwrotne od matek podczas wizyty rekrutacyjnej (tj. randki) sugeruje, że matki chętnie wzięłyby udział w badaniu podczas tej samej wizyty, co otrzymujące PIS z 4 głównych powodów: 1) badanie (i PIS) jest łatwe do zrozumienia; 2) podczas tej wizyty spędzają znaczną ilość czasu w oczekiwaniu na badanie i wizytę położną; 3) chcą, aby ich próbka krwi została pobrana podczas tej samej wizyty (matki rutynowo wykonują badanie krwi w ramach standardowej opieki); oraz 4) wolą nie wracać na osobną wizytę. Badacze uważają również, że jest to uzasadnione, ponieważ jest to badanie nieinterwencyjne i daje możliwość udziału większej liczbie matek w badaniu. Dlatego jeśli matka miała wystarczająco dużo czasu, aby przeczytać i zrozumieć PIS i wyrazi na to zgodę, mogłaby zostać zwerbowana od razu i zrobić badania krwi wraz z jej rutynowymi krwiami tego samego dnia. Jeśli jednak woli zabrać PIS i mieć więcej czasu na podjęcie decyzji, zespół badawczy spotka się z nią w późniejszym terminie. Taka strategia może być również powtórzona w społecznościowej rezerwacji wizyty, aby ułatwić udział w badaniu.

Podczas wizyty rekrutacyjnej uczestnicy będą mieli zebrane podstawowe dane demograficzne i pomiary antropometryczne oraz zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy dotyczących aktywności fizycznej i samopoczucia psychicznego. Aby ułatwić wypełnienie kwestionariusza, w miarę możliwości pacjenci otrzymają iPady do ich wypełnienia. Następnie pobierzemy od nich próbki krwi (około 15-20 ml oprócz ich rutynowej krwi rezerwacyjnej), próbkę moczu i kału (opcjonalnie).

Matki będą miały OGTT w 24-28 tygodniu ciąży, a dalsze próbki krwi, moczu i kału (opcjonalnie) zostaną pobrane w tym czasie do celów badawczych. Zmodyfikowane kryteria WHO (1998) i NICE będą stosowane do diagnozowania cukrzycy ciążowej lub nie (tj. stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 6,1 mmol/l LUB stężenie glukozy w osoczu na czczo < 6,1 mmol/l i stężenie glukozy w osoczu po 2 godzinach > 7,8 mmol/l, ale < 11,1 mmol/l w teście obciążenia 75 g glukozy). Kryteria zostaną zmienione, jeśli w trakcie badania zostaną przyjęte nowe kryteria IADPSG (lub NICE zaktualizuje swoje kryteria). Matki zostaną poproszone o wypełnienie kolejnych kwestionariuszy samopoczucia psychicznego w czasie oczekiwania na OGTT oraz w przypadku matek z rozpoznaną później cukrzycą ciążową podczas wizyty w poradni przedporodowo-cukrzycowej.

Pozostała część opieki przedporodowej uczestniczki będzie prowadzona we wspólnej poradni diabetologicznej (jeśli zdiagnozowano u niej GDM) lub w środowisku (w przypadku matek bez GDM, chyba że istnieją inne wskazania do skierowania do poradni położniczej). klinika).

Wszystkie uczestniczki będą miały poród w jednym ze szpitali NHS biorących udział w badaniu. Krew pępowinowa, kawałek pępowiny i biopsje łożyska (po około 2 cm każda) zostaną pobrane w momencie porodu, jak również szczegółowe dane dotyczące porodu i stanu noworodka oraz próbka kału pobrana od dziecka wkrótce potem. Zawartość i dystrybucja tkanki tłuszczowej dziecka będą mierzone za pomocą urządzenia „PEAPOD”. Jest to nieinwazyjny, przyjazny dla dziecka sposób dokładnego pomiaru rozkładu tkanki tłuszczowej u dziecka. Jest to opcjonalne. W przypadku matek po cesarskim cięciu (ze względów medycznych/położniczych) poprosimy o odrębną zgodę na pobranie próbki tłuszczu brzusznego oraz tkanki mięśni gładkich podskórnej i mięśniówki macicy. Wszystkie uzyskane próbki będą przechowywane do przyszłej izolacji DNA.

Podczas poporodowego OGTT dla matek z GDM (6 tygodni po porodzie) zostaną pobrane i przechowywane dodatkowe próbki krwi. Ponadto wszystkim uczestnikom po porodzie zostaną rozdane kwestionariusze dotyczące samopoczucia. W wieku od 3 do 12 miesięcy matki karmiące piersią będą kontaktowane za pomocą kwestionariusza pocztowego lub telefonicznie.

Załączniki i podsumowanie dodatkowego zbierania danych:

1. Kwestionariusz IPAQ (aktywność fizyczna) - wartość wyjściowa
2. Kwestionariusz PhQ9 – na początku badania
3. Kwestionariusz GAD7 – na początku badania
4. Warwick - Edynburski kwestionariusz dobrego samopoczucia (WEMWBS) - punkt wyjściowy, 24-28 tygodni i 6 tygodni po porodzie podczas OGTT
5. Euro-QoL — pomiar jakości życia na początku badania, 24-28 tygodni i 6 tygodni po porodzie GTT
6. Miara społeczno-ekonomiczna — wartość wyjściowa, 24–28 tygodni i 6 tygodni po porodzie GTT
7. PSQI (kwestionariusz Pittsburgh Sleep Quality Index)
8. Kwestionariusz karmienia piersią (po porodzie)