Přirozená historie u Fabryho pacientů s mutací IVS4+919G>A

Fabryho choroba je způsobena nedostatkem nebo absencí aktivity alfa-galaktosidázy A (α-Gal A), což vede k progresivnímu ukládání glykosfingolipidů, zejména globotriaosylceramidu (Gb3), v lysozomech mnoha tkání a orgánů. Frekvence klasické Fabryho choroby byla odhadnuta na jednu ku 40 000 a její symptomy se typicky projevují během dětství, včetně akroparestezie, angiokeratomu, zákalu rohovky a anhidrózy (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Původně se myslelo, že je méně závažné u žen (Desnick et al. 2001), novější důkazy naznačují, že symptomy této X-vázané poruchy se mohou projevovat stejně vážně u žen jako u mužů (Mehta a kol. 2004; Wilcox a kol. 2008). , ačkoli se obvykle vyskytují později v životě a vykazují větší rozdíly v závažnosti mezi pacientkami (Deegan et al. 2006).

Byly hlášeny atypické fenotypy s pozdním nástupem, které postrádají tyto klasické symptomy, ale místo toho se projevují srdečním (Nakao et al. 1995), ledvinovým (Nakao et al. 2003) nebo cerebrovaskulárním onemocněním (Brouns et al. 2010). Frekvence atypické Fabryho choroby není známa, ale předpokládá se, že je častější, než se dříve předpokládalo (Nakao et al. 1995). Na Tchaj-wanu Dr. Niu poprvé odhalil překvapivě vysoký výskyt (přibližně jeden z 1 600 mužů) sestřihové mutace GLA srdeční varianty IVS4+919G>A při novorozeneckém screeningu (Chong et al. 2008). Postižení muži s mutací IVS4+919G>A typicky postrádají angiokeratomy, akroparestézie, hypohidrózu, gastrointestinální abnormality a zákal rohovky, které jsou charakteristické pro klasický, závažnější fenotyp s časným nástupem a mohou manifestovat srdeční onemocnění s LVH vedoucí k HCM ve 3. do šesté dekády života (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). Ve studii Dr. Niu měli pacienti, kteří byli nositeli mutace IVS4 + 919G > A a byli starší 40 let, vyšší prevalenci hypertrofické kardiomyopatie (72 % mužů a 35 % žen) (Tai et al., 2012). Endokardiální biopsie těchto pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií prokázala významnou akumulaci Gb3 v kardiomyocytech, což je typická patologická změna u pacientů s klasickou Fabryho chorobou. Předchozí studie Lin et al (Lin et al. 2010) ukázala, že vysoký podíl dospělých (>40 let) nesoucích mutaci IVS4 +919G>A zažil mikroalbuminurii a tortuozitu retinálních cév, ale symptomy týkající se těchto orgánů byly velmi mírné a nezpůsobila významnou nemocnost. Ačkoli je mutace hotspot IVS4+919G>A nyní pozorována s větší frekvencí, porozumění přirozenému průběhu srdeční varianty Fabryho choroby s touto specifickou mutací zůstává omezené.

Primární cíl:

• Zmapovat rodokmen IVS4 a identifikovat obligátní přenašeče s Fabryho mutací IVS4+919G>A s pozdním nástupem čínského hotspotu pomocí analýzy rodokmenu.
• Prozkoumat a zlepšit porozumění klinické manifestaci, závažnosti onemocnění a přirozené anamnéze pacienta s Fabryho mutací IVS4+919G>A s pozdním nástupem čínského hotspotu na Tchaj-wanu.

Primární koncový bod:

- Úplnost mapování rodokmenu IVS4 a povinná identifikace přenašeče v rámci jejich rodokmenu.

Definice úplnosti rodokmenu:

- Zaregistrujte první generaci (novorozenec), alespoň jednoho člena z druhé (rodič) a třetí generace (prarodič) pro kompletní mapování rodokmenu IVS4.

Sekundární koncový bod:

- Sbírejte a analyzujte údaje o anamnéze, genetickém a biochemickém hodnocení. Proveďte měření eGFR a poměru albuminu ke kreatininu (ACR) pro hodnocení funkce ledvin, Proveďte echokardiografii a elektrokardiografii pro hodnocení funkce srdce.