Klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti givinostatu u ambulantních pacientů s Beckerovou svalovou dystrofií

Experimentální: Givinostat

Givinostat perorální suspenze (10 mg/ml) dvakrát denně v nasyceném stavu

Lék: Givinostat

suspenze Givinostatu (10 mg/ml)

Ostatní jména:

• ITF2357

Komparátor placeba: Placebo

Placebo perorální suspenze (10 mg/ml) dvakrát denně v nasyceném stavu

Lék: Placebo

suspenze vyrobená tak, aby napodobovala Givinostat

Ostatní jména:

• Placebo komparátor: placebo

Průměrná změna od výchozího stavu do návštěvy 11 v celkové fibróze (%) na logaritmické škále, porovnání histologie svalových biopsií

Primárním hodnocením účinnosti byla průměrná celková fibróza (%) na logaritmické škále hodnocená pomocí histologického vyšetření biopsií bicepsu ve dvou časových bodech (na začátku a při návštěvě 11). Konkrétněji, pacienti podstoupili dvě biopsie svalu z brachiálního bicepsu: první před zahájením studijní léčby (návštěva 2, výchozí stav) a druhá na konci léčby (návštěva 11). Pro každého pacienta bylo procento celkové fibrózy vypočteno jako logaritmus nejmenších čtverců průměru dostupných polí při každém hodnocení.

Průměrná změna od základní hodnoty k návštěvě 11 v procentuálním podílu tuku Vastus Lateralis a Soleus

Hodnocení bylo provedeno srovnáním magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) před a po 12 měsících léčby Givinostatem oproti placebu. Vezměte prosím na vědomí, že statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměr logaritmických nejmenších čtverců (IC 95 %) pro vastus lateralis a jako průměr nejmenších čtverců (IC 95 %) zpětně transformovaný na původní stupnici pro soleus.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v procentuálním podílu tuku ve svalech dolních končetin

Hodnocení bylo provedeno srovnáním zobrazení pomocí magnetické rezonance Dixon (MRI) před a po 12 měsících léčby Givinostatem oproti placebu.

Hodnocené svaly dolních končetin byly: celé stehno, kvadriceps, střední stehno, hamstringy, triceps surae a pletenec pánevní. Vezměte prosím na vědomí, že statistické údaje jsou vyjádřeny jako: Střední hodnota nejmenších čtverců (95% CI) pro celá stehna, kvadricepsy, hamstringy, triceps surae a pletenec pánve; zatímco jako logaritmický průměr nejmenších čtverců (95% CI) pro mediální stehna.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v oblasti průřezu (CSA), v cm2 svalů dolní končetiny

Hodnocení bylo provedeno srovnáním nálezů Dixon MRI před a po 12 měsících léčby Givinostatem oproti placebu.

Dixonova technika má výhody v mnoha aplikacích pro hodnocení onemocnění muskuloskeletálního systému. Umožňuje robustnější potlačení tuku než jiné sekvence a lze jej použít v kombinaci s více různými sekvencemi (GRE a SE) a pomocí různých vah (T1, T2 nebo hustota protonů).

Posuzované svaly dolních končetin byly: celé stehno, čtyřhlavý sval stehenní, střední stehno, hamstringy, triceps surae a pánevní pletenec (údaje ukázaly průměr nejmenších čtverců)

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v kontraktilní oblasti svalů dolní končetiny (MRI)

Uvádí se souhrn průměrné změny v kontraktilní oblasti svalů dolních končetin ve srovnání nálezů MRI před a po 12 měsících léčby v souboru ITT. Uvažované svaly dolních končetin jsou stejné jako výsledek 3. Vezměte prosím na vědomí, že statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměry nejmenších čtverců (95% CI) s výjimkou hamstringů, které jsou vyjádřeny jako průměry nejmenších čtverců.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v parametrech histologie biopsie: CSA podle typu (vlákna I nebo II), celkový CSA

Uvádí se souhrn průměrné změny průřezové plochy (CSA) podle typu po 12 měsících léčby v souboru ITT. Vezměte prosím na vědomí, že popisné statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměry log nejmenších čtverců (95 % CI) pro vlákna CSA typu I a jako průměry nejmenších čtverců (95 % CI) pro vlákna CSA typu II a celkové CSA.

Průměrná změna od výchozího stavu do návštěvy 11 v procentech pro následující histologické parametry: vlákna s jadernou centralizací (%), celkový počet vláken (%), regenerační vlákna (%).

Hodnocení histologických parametrů, jako je vlákno s jadernými centralizacemi (%), celkový počet vláken (%) a regenerační vlákna (%), bylo provedeno srovnáním svalových biopsií po 12 měsících léčby Givinostatem. Vezměte prosím na vědomí, že deskriptivní statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměr logaritmických nejmenších čtverců pro regenerační vlákna (%) a celkový počet vláken (snímky I), zatímco jsou vyjádřeny jako průměr nejmenších čtverců pro vlákna s jadernou centralizací (%) a celkový počet vláken (Snímky II a III).

Průměrná změna od výchozího stavu do návštěvy 11 v procentech pro parametr histologie biopsie MFA (%)

Hodnocení histologických parametrů, jako je oblast svalových vláken [MFA] (%), bylo provedeno srovnáním svalových biopsií po 12 měsících léčby Givinostatem. Frakce MFA byla stanovena z biopsií pomocí průměru dostupných polí. Vezměte prosím na vědomí, že popisná statistická data jsou vyjádřena jako průměr nejmenších čtverců.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v procentech pro histologické parametry biopsie Tuková tkáň (%)

Hodnocení histologických parametrů, jako je tuková tkáň (%), bylo provedeno srovnáním svalových biopsií po 12 měsících léčby Givinostatem. Vezměte prosím na vědomí, že popisná statistická data jsou vyjádřena jako průměr logaritmických nejmenších čtverců.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v jiných histologických strukturách

Vyhodnocení dalších histologických struktur, jako jsou nekrotické buňky, cévy a jakákoli jiná nepojivová tkáň přítomná v mikroskopickém poli, bylo provedeno srovnáním svalových biopsií po 12 měsících léčby Givinostatem. Hodnota je uvedena jako % ve srovnání s aritmetickým průměrem dvou pozitivních kontrolních (tj. zdravých jedinců) pásů přítomných ve stejném western blotu. Vezměte prosím na vědomí, že popisná statistická data jsou vyjádřena jako průměr logaritmických nejmenších čtverců.

Průměrná změna od základního stavu k návštěvě 11 v měření funkce motoru (MFM, vyjádřeno jako průměr logaritmických nejmenších čtverců)

Hodnocení bylo provedeno pomocí škály MFM32, což je nástroj určený pro nervosvalová onemocnění a je použitelný pro všechny stupně závažnosti onemocnění. Byl ověřen z hlediska reprodukovatelnosti, konstruktové platnosti a souběžné platnosti. Skládá se z 32 položek (úkolů) rozdělených do tří dimenzí: D1, stání a přesuny; D2, axiální a proximální kapacita motoru; a D3, kapacita distálního motoru. Každá položka je hodnocena na čtyřbodové Likertově stupnici. Obecné hodnocení se měří následovně: 0, nemůže zahájit úkol nebo nemůže udržet výchozí pozici; 1, částečně plní úkol; 2, plní úkol kompenzačními pohyby (poloha udržovaná po nedostatečnou dobu, pomalost, nekontrolované pohyby atd.); a 3, provádí úkol plně a „normálně“, pohyb je řízen, zvládnut, řízen a prováděn konstantní rychlostí. Celkové celkové skóre se pohybovalo od 0 (těžká funkční porucha) do 100 (žádná funkční porucha).

Průměrná změna od základní linie k návštěvě 11 v testu časové funkce (TFT): Doba chůze/uběhnutí 10 metrů

TFT se posuzuje pomocí 3 různých parametrů, z nichž jedním je doba chůze/uběhnutí 10 m. Test byl proveden s ortézou nebo bez ortézy, jak pacient preferoval. Nebyl požádán, aby běžel, ale aby co nejdříve dorazil do cíle a nechal na něm volbu, jak tak učinit. Hodnotitel šel pro jistotu vedle pacienta, ale nemohl mu nijak pomoci. Rychlost chůze/běh byla vypočítána jako 10/čas v sekundách potřebný k běhu/chůzi 10 m. Test byl hodnocen takto:

1. Neschopný samostatné chůze.
2. Není schopen samostatné chůze, ale může chodit s celonožními třmeny (KAFO) nebo s podporou osoby.
3. Vysoce přizpůsobená široká lordotická chůze. Nelze zvýšit rychlost chůze.
4. Středně přizpůsobená chůze. Může zvýšit rychlost, ale nemůže běžet.
5. Schopný zvýšit rychlost, ale běží s fází dvojitého postoje, tj. nemůže dosáhnout obou nohou nad zemí.
6. Běží a zvedá obě nohy ze země (bez fáze dvojitého postoje). Čím vyšší známka, tím lepší výsledek.

Průměrná změna od základní linie k návštěvě 11 v testu časové funkce (TFT) prostřednictvím doby do stoupání 4 standardní kroky

TFT se posuzuje prostřednictvím 3 parametrů, z nichž jeden je „čas vylézt 4 standardní kroky“.

Pacient byl požádán, aby se postavil na konec schodiště s rukama po stranách. Na signál „jdi“ musel jít po schodech co nejrychleji a nejbezpečněji (v případě potřeby za použití zábradlí), dokud nedosáhl vzpřímené polohy na horním schodišti. Rychlost stoupání po schodech byla vypočtena jako 4/čas v sekundách potřebný k výstupu po 4 standardních schodech.

Hodnocení 4stupňového výstupu bylo:1. Nelze vylézt 4 schody.2. Vyleze 4 schody „označení času“ (vyleze jednu nohu po druhé s oběma nohama na schodu před přechodem na další krok), s použitím obou paží na jednom nebo obou zábradlích.3. Vyleze 4 schody "označení času" (stejně jako nahoru), s použitím jednoručky na jednom zábradlí.4. Vyleze 4 schody "označující čas" (stejně jako nahoru), nepotřebuje zábradlí.5. Vyleze 4 schody střídavě nohy, potřebuje zábradlí pro podporu.6. Zdolá 4 schody se střídavými chodidly bez nutnosti podpory zábradlí. Čím vyšší stupeň, tím lepší výsledek.

Průměrná změna od základní linie k návštěvě 11 v testu časové funkce prostřednictvím doby zvednutí z podlahy

Test časové funkce (TFT) se posuzuje prostřednictvím 3 různých parametrů, z nichž jedním byl „čas vstát z podlahy“.

Pacient začal test vleže na zádech s rukama v bok a byl požádán, aby co nejrychleji vstal. Nárůst z rychlosti podlahy byl vypočítán jako 1/čas v sekundách potřebný k postavení se. Hodnocení bylo následující:

1. Nemůže stát, i když používá židli.
2. Asistovaný Gowersův znak – vyžaduje nábytek, který pomáhá při vstávání do zcela vzpřímené polohy.
3. Full Gowersův znak – převalí se, postaví se s oběma rukama „vyšplhá“ po nohou, aby dosáhl plně vzpřímeného držení těla.
4. Half Gowers' znak - převalí se, vstane s jednou rukou opřenou o nohu.
5. Převalí se na stranu a/nebo se postaví jednou rukou nebo oběma rukama na podlahu, aby se začal zvedat, ale nedotýká se nohou.
6. Postaví se, aniž by se převaloval nebo používal ruce. Čím vyšší známka, tím lepší výsledek.

Změna ze základní linie na návštěvu 11 ve vzdálenosti provedené prostřednictvím 6minutového testu chůze/běh (6MWT, vyjádřeno jako průměr logaritmických nejmenších čtverců)

6minutový test chůze/běh (6MWT) hodnotil vzdálenost ušlou za 6 minut. 6MWT se provádělo v interiéru na rovné, hladké cestě, alespoň 30 m dlouhé a 3 m široké, s kuželem na každém konci, kolem kterého musel pacient chodit. Šest postupně očíslovaných značek bylo použito k označení vzdálenosti ujeté za každou minutu. K označení případných pádů bylo použito pět progresivně označených značek.

Během testu byli přítomni dva zaměstnanci; fyzioterapeut, aby dal pacientovi pokyny, a člen personálu, který pacienta následoval a povzbuzoval ho. Pacient byl instruován, aby šel od kužele ke kuželu co nejrychleji, ale bez běhání, a že se může zastavit a odpočinout si, kdykoli bude chtít. Zaznamenával se čas ušlé chůze, ušlá vzdálenost po každé minutě, čas každého pádu a vzdálenost ušlá před každým pádem.

Souhrn 6minutové maximální vzdálenosti ušlé/uběhnuté po 12 měsících léčby se uvádí v minutách.

Procento pacientů s < 10 % zhoršením v 6MWT po 12 měsících léčby.

Procento pacientů s < 10% zhoršením v 6minutovém testu chůze po 12 měsících léčby Givinostatem ve srovnání s pacienty s placebem.

Počet účastníků, kteří během studie ztratí pohyb (od výchozího stavu do 12. měsíce)

Procento pacientů, kteří ztratili schopnost chodit od výchozího stavu do konce studie (návštěva 11 nebo měsíc 12)

Procento pacientů, kteří upadli během 6MWT

Je zobrazen souhrn počtu pacientů, kteří upadli, a počtu pádů, ke kterým došlo během 6MWT.

Průměrná změna svalové síly od základní hodnoty do návštěvy 11 hodnocená extenzí kolen, flexí loktů

Vyhodnocení bylo provedeno pomocí průměrné extenze levého a pravého kolena, střední flexe levého a pravého lokte pomocí ruční myometrie (HHM). Pomocí něj byla měřena svalová síla extenzoru kolena a flexoru lokte pomocí standardizovaných postupů; Byla zaznamenána 3 měření z každé svalové skupiny na každé straně. Byl vypočten průměr ze 3 měření.

Extenze kolena: pt seděl, pánev a koleno v úhlu 90°. Jeho/její nohy byly nad zemí se stehenní kostí v neutrální rotaci. Mohl se držet okraje lůžka/křesla a v případě, že byla zajištěna dodatečná stabilizace v distální třetině stehna, těsně nad kolenem. HHM byl umístěn na přední plochu dolní třetiny tibie, proximálně od hlezenního kloubu.

Flexe v lokti: pt leh na zádech, paže vedle sebe, loket flektovaný v úhlu 90°, předloktí v poloze na zádech. MMH byl umístěn mezi střední a distální třetinu předloktí, proximálně k radiálnímu styloidnímu výběžku.

Průměrné změny od výchozího stavu do návštěvy 11 v kvalitě života (QoL, hodnoceno 36-položkovým krátkým dotazníkem [SF36])

Je zobrazen souhrn QoL (SF-36, Single items Short Form survey) v sadě ITT.

QoL (SF-36) se hodnotí s ohledem na:

• Fyzické fungování (PF)
• Role-Physical (RP)
• Tělesná bolest (BP)
• Obecné zdraví (GH)
• vitalita (VT)
• Sociální fungování (SF)
• Emocionální role (RE)
• duševní zdraví (MH)
• Shrnutí fyzických součástí (PCS)
• Souhrn duševních složek (MCS) SF-36 se skládá z osmi škálovaných skóre, což jsou vážené součty otázek v jejich sekci. Každá stupnice je přímo transformována na stupnici 0-100 za předpokladu, že každá otázka má stejnou váhu. Čím nižší skóre, tím větší postižení. SF-36 je soubor obecných, koherentních a snadno spravovatelných opatření kvality života. Tato opatření se opírají o vlastní hlášení pacientů a jsou široce využívána organizacemi řízené péče pro rutinní monitorování a hodnocení výsledků péče u dospělých pacientů.

Počet pacientů s jakoukoli závažností TEAE, vážných i nezávažných) od výchozího stavu do konce studie (EOS).

Nežádoucí příhody související s léčbou (TEAE) jsou definovány jako příhody s datem nástupu po zahájení studijní léčby. AE je neobvyklá lékařská událost po expozici léku, která nemusí být nutně způsobena tímto lékem. Závažná AE je nežádoucí reakce, která má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost nebo je vrozenou vadou.

Průměrná změna od výchozího stavu do návštěvy 11 v procentuálním podílu tuku ve svalech dolních končetin (log)

Hodnocení bylo provedeno srovnáním zobrazení pomocí magnetické rezonance Dixon (MRI) před a po 12 měsících léčby Givinostatem oproti placebu.

Hodnocené svaly dolních končetin byly: celé stehno, kvadriceps, střední stehno, hamstringy, triceps surae a pletenec pánevní. Vezměte prosím na vědomí, že statistické údaje jsou vyjádřeny jako: Střední hodnota nejmenších čtverců (95% CI) pro celá stehna, kvadricepsy, hamstringy, triceps surae a pletenec pánve; zatímco jako logaritmický průměr nejmenších čtverců (95% CI) pro mediální stehna.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v kontraktilní oblasti svalů dolní končetiny (MRI) (log)

Uvádí se souhrn průměrné změny v kontraktilní oblasti svalů dolních končetin ve srovnání nálezů MRI před a po 12 měsících léčby v souboru ITT. Uvažované svaly dolních končetin jsou stejné jako výsledek 3. Vezměte prosím na vědomí, že statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměry nejmenších čtverců (95% CI) s výjimkou hamstringů, které jsou vyjádřeny jako průměry nejmenších čtverců.

Průměrná změna od výchozího stavu k návštěvě 11 v parametrech histologie biopsie: CSA podle typu (vlákna I nebo II), celkový CSA (log)

Uvádí se souhrn průměrné změny průřezové plochy (CSA) podle typu po 12 měsících léčby v souboru ITT. Vezměte prosím na vědomí, že popisné statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměry log nejmenších čtverců (95 % CI) pro vlákna CSA typu I a jako průměry nejmenších čtverců (95 % CI) pro vlákna CSA typu II a celkové CSA.

Průměrná změna od výchozího stavu do návštěvy 11 v procentech pro následující histologické parametry: vlákna s jadernou centralizací (%), celkový počet vláken (%), regenerační vlákna (%). (protokol)

Hodnocení histologických parametrů, jako je vlákno s jadernými centralizacemi (%), celkový počet vláken (%) a regenerační vlákna (%), bylo provedeno srovnáním svalových biopsií po 12 měsících léčby Givinostatem. Vezměte prosím na vědomí, že deskriptivní statistické údaje jsou vyjádřeny jako průměr logaritmických nejmenších čtverců pro regenerační vlákna (%) a celkový počet vláken (snímky I), zatímco jsou vyjádřeny jako průměr nejmenších čtverců pro vlákna s jadernou centralizací (%) a celkový počet vláken (Snímky II a III).