Klinisk undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Givinostat hos ambulante patienter med Becker muskeldystrofi

Eksperimentel: Givinostat

Givinostat oral suspension (10 mg/ml) to gange dagligt i foderet tilstand

Medicin: Givinostat

suspension af Givinostat (10 mg/ml)

Andre navne:

• ITF2357

Placebo komparator: Placebo

Placebo oral suspension (10 mg/ml) to gange dagligt i foderet tilstand

Medicin: Placebo

suspension fremstillet til at efterligne Givinostat

Andre navne:

• Placebo komparator: placebo

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i total fibrose (%) på log-skala, sammenligning af histologien af ​​muskelbiopsier

Den primære effektvurdering var den gennemsnitlige totale fibrose (%) på log-skala vurderet ved histologisk undersøgelse af bicepsmuskelbiopsier på to tidspunkter (ved baseline og ved besøg 11). Mere specifikt gennemgik patienterne to biopsier af muskel fra biceps brachialis: den første før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (besøg 2, baseline), og den anden ved slutningen af ​​behandlingen (besøg 11). For hver patient blev procentdelen af ​​total fibrose beregnet som log af det mindste kvadratmiddel af de tilgængelige felter ved hver evaluering.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procentdelen af ​​fedtfraktion af Vastus Lateralis og Soleus

Evaluering blev udført ved at sammenligne magnetisk resonansspektroskopi (MRS) før og efter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo. Bemærk venligst, at statistikdata er udtrykt som log mindste kvadratmiddel (IC 95%) for vastus lateralis og som mindste kvadratmiddel (IC 95%) tilbagetransformeret på den oprindelige skala for soleus.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procentdelen af ​​fedtfraktion af muskler i underekstremiteterne

Evaluering blev udført ved at sammenligne Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRI) før og efter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo.

De underekstremitetsmuskler, der blev vurderet, var: hele låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae og bækkenbækken. Bemærk venligst, at statistikdata er udtrykt som: Mindste kvadratiske middelværdier (95% CI) for hele låret, quadriceps, hamstrings, triceps surae og bækkenbælte; mens som log mindste kvadratiske middel (95% CI) for medial lår.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i tværsnitsareal (CSA), i cm2 af muskler i underekstremiteterne

Evaluering blev udført ved at sammenligne Dixon MRI-resultater før og efter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo.

Dixon-teknikken har fordele i flere anvendelser til evaluering af muskuloskeletale systemsygdomme. Det tillader mere robust fedtundertrykkelse end andre sekvenser og kan bruges i kombination med flere forskellige sekvenser (GRE og SE) og ved hjælp af forskellige vægtninger (T1, T2 eller protondensitet).

De underekstremitetsmuskler, der blev vurderet, var: hele låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae og bækkenbækken (data viste som mindste kvadratisk middelværdi)

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i det kontraktile område af musklerne i underekstremiteterne (MRI)

En opsummering af den gennemsnitlige ændring i det kontraktile område af muskler i underekstremiteterne sammenligner MR-resultater før og efter 12 måneders behandling i ITT-sættet. De underekstremitetsmuskler, der tages i betragtning, er de samme som udfaldet 3. Bemærk venligst, at statistiske data er udtrykt som mindste kvadratiske middelværdier (95 % CI) bortset fra Hamstrings, som udtrykkes som log mindste kvadratiske middelværdier.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i biopsihistologiparametre: CSA efter type (I- eller II-fibre), total CSA

En oversigt over den gennemsnitlige ændring i tværsnitsareal (CSA) efter type efter 12 måneders behandling i ITT-sættet er rapporteret. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som log mindste kvadratiske middelværdier (95 % CI) for CSA type I fibre og som mindste kvadratiske middelværdier (95 % CI) for CSA type II fibre og Total CSA.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procent for de følgende histologiske parametre: Fibre med nukleare centraliseringer (%), totalt antal fibre (%), regenerative fibre (%).

Evaluering af histologiske parametre såsom fiber med nuklear centraliseringer (%), totalt antal fibre (%) og regenerative fibre (%) blev udført ved at sammenligne muskelbiopsier efter 12 måneders behandling med Givinostat. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som log mindste kvadraters middelværdi for regenerative fibre (%) og totalt antal fibre (slides I), mens de udtrykkes som mindste kvadraters middelværdi for fibre med nuklear centralisering (%) og totalt antal fibre. (Slides II og III).

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procent for biopsihistologiparameteren MFA(%)

Evaluering af histologiske parametre såsom muskelfiberareal [MFA](%), blev udført ved at sammenligne muskelbiopsier efter 12 måneders behandling med Givinostat. MFA-fraktion blev bestemt ud fra biopsier under anvendelse af gennemsnittet af tilgængelige felter. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som mindste kvadraters middelværdi.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procent for biopsihistologiske parametre Fedtvæv (%)

Evaluering af histologiske parametre såsom fedtvæv (%) blev udført ved at sammenligne muskelbiopsier efter 12 måneders behandling med Givinostat. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som log mindste kvadraters middelværdi.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i andre histologiske strukturer

Evaluering af andre histologiske strukturer såsom nekrotiske celler, kar og ethvert andet ikke-bindevæv til stede i det mikroskopiske felt blev udført ved at sammenligne muskelbiopsier efter 12 måneders behandling med Givinostat. Værdien er vist som % sammenlignet med det aritmetiske middelværdi af de to positive kontrolbånd (dvs. raske forsøgspersoner) til stede i det samme western blot. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som log mindste kvadraters middelværdi.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i motorfunktionsmåling (MFM, udtrykt som log mindst kvadratisk middelværdi)

Evaluering blev udført ved hjælp af MFM32-skalaen, som er et værktøj designet til neuromuskulære sygdomme og kan anvendes til alle grader af sygdommens sværhedsgrad. Det blev valideret med hensyn til reproducerbarhed, konstruktionsvaliditet og samtidig validitet. Den består af 32 emner (opgaver) klassificeret i tre dimensioner: D1, stående og forflytninger; D2, aksial og proksimal motorkapacitet; og D3, distal motorkapacitet. Hvert emne bedømmes på en firepunkts Likert-skala. Den generiske karaktergivning måles som følger: 0, kan ikke igangsætte opgaven eller kan ikke fastholde udgangspositionen; 1, delvist udfører opgaven; 2, udfører opgaven med kompenserende bevægelser (position opretholdt i et utilstrækkeligt tidsrum, langsomhed, ukontrollerede bevægelser osv.); og 3, udfører opgaven fuldt ud og 'normalt', idet bevægelsen kontrolleres, mestres, dirigeres og udføres med konstant hastighed. Den samlede score spænder fra 0 (alvorlig funktionsnedsættelse) til 100 (ingen funktionsnedsættelse).

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i tidsfunktionstest (TFT): Tid til at gå/løbe 10 meter

TFT vurderes gennem 3 forskellige parametre, hvoraf den ene er tid til at gå/løbe 10 m. Testen blev udført med eller uden ortoser, som patienten foretrak. Han/hun blev ikke bedt om at løbe, men snarere at ankomme til målstregen så hurtigt som muligt, hvilket efterlod ham valget om, hvordan det skulle gøres. Bedømmeren gik sammen med patienten for en sikkerheds skyld, men kunne ikke hjælpe hende/ham på nogen måde. Gå/løbehastigheden blev beregnet som 10/tid i sekunder, det tog at løbe/gå 10 m. Prøven blev bedømt som følger:

1. Ude af stand til at gå selvstændigt.
2. Ude af stand til at gå selvstændigt, men kan gå med fuld benkaliber (KAFO'er) eller med støtte fra en person.
3. Meget tilpasset bredbaseret lordotisk gang. Kan ikke øge ganghastigheden.
4. Moderat tilpasset gang. Kan tage fart, men kan ikke løbe.
5. Er i stand til at tage fart, men løber med en dobbelt stance-fase, dvs. kan ikke nå begge fødder fra jorden.
6. Løber og får begge fødder op fra jorden (uden dobbeltstillingsfase). Jo højere karakter, jo bedre resultat.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i tidsfunktionstest (TFT) via tid til at klatre 4 standardtrin

TFT vurderes gennem 3 parametre, hvoraf den ene er "tid til at bestige 4 standardtrin".

Patienten blev bedt om at stå nederst på trappen med armene ved siden. Ved "gå"-signalet skulle han/hun gå op ad trappen så hurtigt og sikkert som muligt (ved hjælp af gelændere, hvis det var nødvendigt), indtil han/hun nåede en oprejst position på den øverste trappe. Trappestigningshastigheden blev beregnet som 4/tid i sekunder, det tog at klatre de 4 standardtrapper.

Bedømmelse af 4-trinsbestigningen var: 1. Ude af stand til at forcere 4 trapper.2. Klatrer 4 trapper "markering tid" (klatrer en fod ad gangen med begge fødder på et trin, før du går til næste trin), ved at bruge begge arme på det ene eller begge gelændere.3. Klatrer 4 trapper "markeringstid" (idem som op), ved hjælp af en arm på det ene gelænder.4. Går 4 trapper "markeringstid" (idem som op), behøver ikke gelænder.5. Går 4 trapper på skiftende fødder, har brug for gelænder til støtte.6. Går op ad 4 trapper på skiftende fødder og behøver ikke støtte til gelænder. Jo højere karakter, jo bedre resultat.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i tidsfunktionstest via tid til stigning fra gulv

Tidsfunktionstest (TFT) vurderes gennem 3 forskellige parametre, hvoraf den ene var "tid til at rejse sig fra gulvet".

Patienten startede testen liggende på ryggen med armene langs siden og blev bedt om at rejse sig så hurtigt som muligt. Stigningen fra gulvhastigheden blev beregnet som 1/tid i sekunder, det tog at stå op. Bedømmelsen var som følger:

1. Ude af stand til at stå, selv ved brug af en stol.
2. Assisted Gowers' skilt - kræver møbler for at hjælpe med at rejse sig til fuld oprejst stilling.
3. Full Gowers' skilt - ruller over, rejser sig med begge hænder "klatrer op" på benene for at opnå fuld oprejst holdning.
4. Halvt Gowers' skilt - ruller om, står op med en håndstøtte på benet.
5. Ruller til siden og/eller rejser sig med den ene hånd eller begge hænder på gulvet for at begynde at rejse sig, men rører ikke benene.
6. Står op uden at vælte eller bruge hænder. Jo højere karakter, jo bedre resultat.

Skift fra baseline til besøg 11 i distance udført via 6-minutters gå-/løbetest (6MWT, udtrykt som log mindst kvadratisk middelværdi)

6-minutters gang/løb-testen (6MWT) vurderede den gåede distance på 6 minutter. 6MWT blev udført indendørs på en flad, jævn sti, mindst 30 m lang og 3 m bred, med en kegle i hver ende, som patienten skulle gå rundt om. Seks progressivt nummererede markører blev brugt til at markere den tilbagelagte distance for hvert minut. Fem markører med progressivt bogstaver blev brugt til at angive eventuelle fald.

To medarbejdere var til stede under testen; fysioterapeuten, til at give patienten instruktioner, og en medarbejder, der fulgte patienten, der gav opmuntring. Patienten blev instrueret i at gå fra kegle til kegle så hurtigt han kunne, men uden at løbe, og at han kunne stoppe for at hvile, når han/hun ville. Tiden gået, distancen gået efter hvert minut, tidspunktet for hvert fald og distancen gået før hvert fald blev registreret.

En oversigt over den maksimale 6-minutters distance gået/løbet efter 12 måneders behandling er rapporteret i minutter.

Procentdel af patienter med < 10 % forværring i 6MWT efter 12 måneders behandling.

Procentdel af patienter med < 10 % forværring i 6-minutters gangtest efter 12 måneders behandling med Givinostat sammenlignet med placebopatienter.

Antal deltagere, der mistede ambulation under undersøgelsen (fra baseline til måned 12)

Procentdel af patienter, der mister evnen til at bevæge sig fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen (besøg 11 eller måned 12)

Procentdel af patienter, der faldt i løbet af 6MWT

Der vises en oversigt over antallet af patienter, der faldt, og antallet af fald under 6MWT.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i muskelstyrke vurderet ved knæekstension, albuefleksion

Evaluering blev udført ved gennemsnitlig venstre og højre knæforlængelse, gennemsnitlig venstre og højre albuefleksion ved hjælp af håndholdt myometry (HHM). Ved hjælp af det blev muskelstyrken af ​​knæekstensoren og albuebøjeren målt via standardiserede procedurer; Der blev registreret 3 målinger fra hver muskelgruppe på hver side. Middelværdien af ​​de 3 målinger blev beregnet.

Knæforlængelse: pt'en sad, bækken og knæ i en 90° vinkel. Hans/hendes fødder var over jorden med lårbenet i neutral rotation. Han/hun kunne holde på kanten af ​​sengen/stolen, og i tilfælde af, at der blev givet yderligere stabilisering ved den distale tredjedel af låret, lige over knæet. HHM blev placeret på den forreste overflade af den nederste tredjedel af skinnebenet, proksimalt i forhold til ankelleddet.

Albuefleksion: pt liggende på ryggen, arm ved siden, albue bøjet i en 90° vinkel, underarm i liggende stilling. MMH blev placeret mellem den midterste og distale tredjedel af underarmen, proksimalt for den radiale styloid-proces.

Gennemsnitlige ændringer fra baseline til besøg 11 i livskvalitet (QoL, vurderet af 36-elements Short Form Survey [SF36])

Et resumé af QoL (SF-36, Single items Short Form survey) i ITT-sættet vises.

QoL (SF-36) vurderes under hensyntagen til:

• Fysisk funktionsevne (PF)
• Rolle-fysisk (RP)
• Kropslige smerter (BP)
• Generel sundhed (GH)
• Vitalitet (VT)
• Social funktionsevne (SF)
• Rolle-emotionel (RE)
• Mental sundhed (MH)
• Oversigt over fysiske komponenter (PCS)
• Mental Component Summary (MCS) SF-36 består af otte skalerede scores, som er de vægtede summer af spørgsmålene i deres sektion. Hver skala omdannes direkte til en 0-100 skala under den antagelse, at hvert spørgsmål vejer lige meget. Jo lavere score, jo større handicap. SF-36 er et sæt generiske, sammenhængende og let administrerede livskvalitetsmål. Disse foranstaltninger er afhængige af patientens selvrapportering og bruges i vid udstrækning af administrerede plejeorganisationer til rutinemæssig overvågning og vurdering af plejeresultater hos voksne patienter.

Antal patienter, der oplever enhver form for sværhedsgrad af TEAE'er, alvorlige og ikke-alvorlige) fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen (EOS).

Behandlings-emergent adverse events (TEAE'er) defineres som de hændelser med en startdato efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. En AE er en uønsket medicinsk hændelse efter eksponering for en medicin, som ikke nødvendigvis er forårsaget af denne medicin. En alvorlig AE er en bivirkning, der resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, eller er en fødselsdefekt.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procentdelen af ​​fedtfraktion af muskler i underekstremiteterne (log)

Evaluering blev udført ved at sammenligne Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRI) før og efter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo.

De underekstremitetsmuskler, der blev vurderet, var: hele låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae og bækkenbækken. Bemærk venligst, at statistikdata er udtrykt som: Mindste kvadratiske middelværdier (95% CI) for hele låret, quadriceps, hamstrings, triceps surae og bækkenbælte; mens som log mindste kvadratiske middel (95% CI) for medial lår.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i kontraktile område af muskler i underekstremiteterne (MRI) (log)

En opsummering af den gennemsnitlige ændring i det kontraktile område af muskler i underekstremiteterne sammenligner MR-resultater før og efter 12 måneders behandling i ITT-sættet. De underekstremitetsmuskler, der tages i betragtning, er de samme som udfaldet 3. Bemærk venligst, at statistiske data er udtrykt som mindste kvadratiske middelværdier (95 % CI) bortset fra Hamstrings, som udtrykkes som log mindste kvadratiske middelværdier.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i biopsihistologiparametre: CSA efter type (I- eller II-fibre), total CSA (log)

En oversigt over den gennemsnitlige ændring i tværsnitsareal (CSA) efter type efter 12 måneders behandling i ITT-sættet er rapporteret. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som log mindste kvadratiske middelværdier (95 % CI) for CSA type I fibre og som mindste kvadratiske middelværdier (95 % CI) for CSA type II fibre og Total CSA.

Gennemsnitlig ændring fra baseline til besøg 11 i procent for de følgende histologiske parametre: Fibre med nukleare centraliseringer (%), totalt antal fibre (%), regenerative fibre (%). (Log)

Evaluering af histologiske parametre såsom fiber med nuklear centraliseringer (%), totalt antal fibre (%) og regenerative fibre (%) blev udført ved at sammenligne muskelbiopsier efter 12 måneders behandling med Givinostat. Bemærk venligst, at beskrivende statistiske data er udtrykt som log mindste kvadraters middelværdi for regenerative fibre (%) og totalt antal fibre (slides I), mens de udtrykkes som mindste kvadraters middelværdi for fibre med nuklear centralisering (%) og totalt antal fibre. (Slides II og III).