COAST Therapy u pokročilých pevných nádorů a rakoviny prostaty (COAST)

Toto je fáze I/II studie bezpečnosti a účinnosti terapie COAST u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, pro které neexistují žádné uspokojivé možnosti terapie. Počáteční kohorta fáze I 18–30 pacientů s pokročilou rakovinou bude dostávat zvyšující se složky režimu COAST podle tradičního eskalace 3+3. Výchozí kombinace COAST zahrnuje hydroxychlorochin, sirolimus a metformin (DL1 - kombinace bází). Pokud je tato kombinace tří lékových bází z důvodu bezpečnosti vymazána, budou otevřeny dvě úrovně dávek pro zařazení do studie s cílem prozkoumat bezpečnost báze v kombinaci buď s dasatinibem nebo nelfinavirem. Pacienti budou zařazeni postupně k DL2A (základ + dasatinib) a DL2B (základ + nelfinavir). Pokud je nelfinavir v kombinaci s bází považován za nebezpečný (DL2B není z důvodu bezpečnosti vyčištěn, bez ohledu na bezpečnost DL2A), nebudou se zkoumat žádné další kombinace léků, protože všechny zbývající kombinace zahrnují nelfinavir. Pokud jsou jak dasatinib, tak nelfinavir jednotlivě bezpečné v kombinaci s bází (DL2A a DL2B jsou z důvodu bezpečnosti vyčištěny), budou zkoumány dvě další úrovně dávek, první bude kombinovat všech pět léků a druhá bude zkoumat nelfinavir ve vyšší dávce. Pokud dasatinib není bezpečný, ale nelfinavir je bezpečný v kombinaci s bází (DL2A, ale ne DL2B eliminován z důvodu bezpečnosti), bude zkoumána pouze jedna dodatečná dávková hladina kombinující bázi s vyšší dávkou nelfinaviru. Pokud ani DL2A ani DL2B nejsou z bezpečnostních důvodů povoleny, pak lze za bezpečnou považovat pouze základní kombinaci. Jakmile je daná úroveň dávky uvolněna pro počáteční vyhodnocení DLT (např. 0 ze 3 pacientů má DLT nebo nanejvýš 1 ze 6 má DLT), mohou být do této úrovně dávky zařazeni další pacienti (tj. „doplněni“), zatímco vyšší úroveň dávky je hodnocena z hlediska bezpečnosti. Upřednostnění zásypu bude dáno úrovním dávek blízkým aktuální zkoumané úrovni dávky a úrovním dávek, u kterých je prokázána protinádorová aktivita. Do rozhodování o eskalaci dávky budou zapojeni záložní pacienti, kteří jsou hodnotitelní pomocí DLT. Narůstání úrovně dávky může být zastaveno a další pacienti zařazeni do nižší úrovně dávky, která byla dříve z důvodu bezpečnosti vymazána, v závislosti na celkovém počtu DLT pozorovaných mezi všemi pacienty s hodnocením DLT na této nižší úrovni dávky (pacienti na začátku a pacienti se zpětným plněním). Maximální tolerovaná směs je nejvyšší úroveň dávky, při které nejvýše 1 ze 6 pacientů prodělá DLT, nebo v případě velikosti dávky > 6 kvůli dalším pacientům se zásypem nejvyšší úroveň dávky, při které je pozorovaná rychlost DLT ≤ 16,7 % . Doporučená dávka fáze 2 (RP2D) bude stanovena na základě souhrnu údajů, včetně maximální tolerované směsi, úprav dávky, všech údajů o bezpečnosti včetně jakýchkoli událostí ekvivalentních DLT (bezpečnostní události, které splňují kritéria pro DLT bez ohledu na léčebný cyklus a zkušební fáze) a jakákoliv data odezvy. Studijní tým může doporučit úroveň dávky nižší, než je maximální tolerovaná směs jako RP2D na základě jejich souhrnu údajů. RP2D však nepřekročí úroveň dávky odpovídající maximální tolerované směsi. Fáze II studie účinnosti vyhodnotí protinádorovou aktivitu kombinace COAST RP2D u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty na základě Simonova dvoufázového optimálního návrhu. Primárním cílovým parametrem je 16týdenní míra progrese PSA po zahájení léčby, kde progrese PSA je definována podle PCWG3. Zapsáno bude maximálně 29 pacientů. V první fázi přibude 10 pacientů. Pokud žádný z prvních 10 pacientů nebude v 16. týdnu bez progrese PSA, registraci zastavíme. Pokud je jeden nebo více pacientů po 16 týdnech bez progrese PSA, bude zařazeno dalších 19 pacientů. Pokud jsou 4 nebo více z 29 pacientů po 16 týdnech bez progrese PSA, léčba bude prohlášena za slibnou. Tato studie funguje na 80 % s jednostrannou chybovostí typu I 5 %. Konkrétně tato studie má 80% šanci na vyhlášení slibu, pokud je skutečná 16týdenní míra bez progrese PSA alespoň 20%. Pokud je místo toho skutečná 16týdenní míra bez progrese PSA nejvýše 5 %, pak má studie 5% šanci na slibné prohlášení a 60% šanci na předčasné ukončení. Pacienti fáze I léčení v RP2D, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení pro fázi II, budou zařazeni do kohorty fáze II. Léčba bude pokračovat, dokud se neobjeví 1) nepřijatelná toxicita (toxicita 3. nebo 4. stupně, která do 28 dnů po vysazení léku nevymizí na stupeň 1 nebo méně), 2) zahájení nové doplňkové léčby rakoviny, 3) odvolání souhlasu, 4) jakýkoli stav, který podle názoru ošetřujícího lékaře způsobuje, že pokračování léčby COAST není v nejlepším zájmu pacienta, 5) nedodržování postupů studie ze strany pacienta nebo 6) progrese PSA po 16 týdnech terapie COAST.