Terapia COAST nei tumori solidi avanzati e nel cancro alla prostata (COAST)

Si tratta di uno studio di Fase I/II sulla sicurezza e sull'efficacia della terapia COAST in pazienti con cancro avanzato per i quali non esistono opzioni terapeutiche soddisfacenti. Una coorte iniziale di Fase I di 18-30 pazienti con cancro avanzato riceverà componenti crescenti del regime COAST seguendo un tradizionale disegno di escalation 3+3. La combinazione COAST iniziale comprende idrossiclorochina, sirolimus e metformina (DL1 - combinazione di basi). Se questa combinazione di base di tre farmaci verrà approvata per la sicurezza, verranno aperti due livelli di dose per l’arruolamento per esplorare la sicurezza della base in combinazione con dasatinib o nelfinavir. I pazienti verranno assegnati sequenzialmente a DL2A (base + dasatinib) e DL2B (base + nelfinavir). Se il nelfinavir è ritenuto non sicuro in combinazione con la base (la sicurezza di DL2B non è approvata, indipendentemente dalla sicurezza di DL2A), non verranno esplorate ulteriori combinazioni di farmaci poiché tutte le combinazioni rimanenti includono nelfinavir. Se sia dasatinib che nelfinavir sono individualmente sicuri in combinazione con la base (DL2A e DL2B sono entrambi autorizzati per sicurezza), verranno esplorati due livelli di dose aggiuntivi, il primo che combina tutti e cinque i farmaci e il secondo esplorando il nelfinavir a una dose più elevata. Se dasatinib non è sicuro ma nelfinavir lo è in combinazione con la base (DL2A ma non DL2B autorizzato per sicurezza), allora verrà esplorato solo un livello di dose aggiuntivo combinando la base con una dose più elevata di nelfinavir. Se né DL2A né DL2B sono autorizzati per motivi di sicurezza, solo la combinazione di base può essere considerata sicura. Una volta che un dato livello di dose è stato autorizzato per la valutazione DLT iniziale (ad esempio, 0 pazienti su 3 hanno una DLT o al massimo 1 su 6 ha una DLT), è possibile arruolare ulteriori pazienti (cioè "riempiti") a quel livello di dose mentre un un livello di dose più elevato è in fase di valutazione per la sicurezza. La priorità per il riempimento sarà data ai livelli di dose prossimali all'attuale livello di dose in fase di studio e a quei livelli di dose con evidenza di attività antitumorale. I pazienti di recupero valutabili con DLT saranno inclusi nel prendere decisioni sull'aumento della dose. L'acquisizione di un livello di dose può essere interrotto e ulteriori pazienti possono essere arruolati a un livello di dose inferiore precedentemente autorizzato per sicurezza, a seconda del numero totale di DLT osservati tra tutti i pazienti valutabili per DLT a quel livello di dose inferiore (pazienti iniziali e di recupero). La miscela massima tollerata è il livello di dose più alto al quale al massimo 1 paziente su 6 manifesta una DLT o, per una dimensione del campione di livello di dose >6 a causa di pazienti di riempimento aggiuntivi, il livello di dose più alto al quale il tasso di DLT osservato è ≤16,7% . La dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) sarà determinata in base alla totalità dei dati, inclusa la miscela massima tollerata, gli aggiustamenti della dose, tutti i dati di sicurezza inclusi eventuali eventi equivalenti a DLT (eventi di sicurezza che soddisfano i criteri per una DLT indipendentemente dal ciclo di trattamento e fase di prova) ed eventuali dati di risposta. Il team di studio può raccomandare un livello di dose inferiore alla miscela massima tollerata come RP2D in base alla revisione dei dati aggregati. Tuttavia, l'RP2D non supererà il livello di dose corrispondente alla miscela massima tollerata. Lo studio di efficacia di fase II valuterà l'attività antitumorale della combinazione COAST RP2D in pazienti con cancro alla prostata avanzato sulla base di un disegno ottimale a due stadi di Simon. L'endpoint primario è il tasso libero da progressione del PSA a 16 settimane dopo l'inizio del trattamento, dove la progressione del PSA è definita secondo PCWG3. Verranno arruolati un massimo di 29 pazienti. Nella prima fase verranno accumulati 10 pazienti. Se nessuno dei primi 10 pazienti sarà libero da progressione del PSA a 16 settimane, interromperemo la registrazione. Se uno o più pazienti risultano liberi da progressione del PSA a 16 settimane, verranno arruolati altri 19 pazienti. Se 4 o più pazienti su 29 risultano liberi da progressione del PSA dopo 16 settimane, il trattamento sarà dichiarato promettente. Questo studio è potenziato all'80% con un tasso di errore unilaterale di tipo I del 5%. Nello specifico, questo studio ha una probabilità dell'80% di dichiararsi promettente se il vero tasso libero da progressione del PSA a 16 settimane è almeno del 20%. Se invece il vero tasso libero da progressione del PSA a 16 settimane è al massimo del 5%, allora lo studio ha una probabilità del 5% di dichiararsi promettente e una probabilità del 60% di terminare anticipatamente. I pazienti di fase I trattati presso RP2D che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione per la fase II saranno inclusi nella coorte di fase II. Il trattamento continuerà fino a quando non si verificherà 1) tossicità inaccettabile (tossicità di grado 3 o 4 che non si risolve al grado 1 o inferiore entro 28 giorni dalla sospensione del farmaco), 2) istituzione di una nuova terapia antitumorale aggiuntiva, 3) ritiro del consenso, 4) qualsiasi condizione che, a giudizio del medico curante, renda la prosecuzione del trattamento COAST non essere nel migliore interesse del paziente, 5) mancata aderenza alle procedure dello studio da parte del paziente, o 6) progressione del PSA entro 16 settimane di terapia COAST.