COAST-Therapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und Prostatakrebs (COAST)

Hierbei handelt es sich um eine Phase-I/II-Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der COAST-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen existieren. Eine erste Phase-I-Kohorte von 18–30 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs wird zunehmend Komponenten des COAST-Regimes nach einem traditionellen 3+3-Eskalationsdesign erhalten. Die anfängliche COAST-Kombination umfasst Hydroxychloroquin, Sirolimus und Metformin (DL1 – Basenkombination). Wenn diese Kombination aus drei Wirkstoffbasen aus Sicherheitsgründen freigegeben wird, werden zwei Dosisstufen für die Registrierung geöffnet, um die Sicherheit der Base in Kombination mit Dasatinib oder Nelfinavir zu untersuchen. Die Patienten werden nacheinander DL2A (Base + Dasatinib) und DL2B (Base + Nelfinavir) zugeordnet. Wenn Nelfinavir in Kombination mit der Base als unsicher erachtet wird (DL2B ist unabhängig von der Sicherheit von DL2A nicht für die Sicherheit freigegeben), werden keine weiteren Arzneimittelkombinationen untersucht, da alle verbleibenden Kombinationen Nelfinavir enthalten. Wenn sowohl Dasatinib als auch Nelfinavir in Kombination mit der Base einzeln sicher sind (DL2A und DL2B sind beide zur Sicherheit freigegeben), werden zwei zusätzliche Dosisstufen untersucht, wobei die erste alle fünf Medikamente kombiniert und die zweite Nelfinavir in einer höheren Dosis untersucht. Wenn Dasatinib nicht sicher ist, Nelfinavir jedoch in Kombination mit der Base sicher ist (DL2A, aber nicht DL2B aus Sicherheitsgründen freigegeben), wird nur eine zusätzliche Dosisstufe untersucht, bei der die Base mit einer höheren Dosis Nelfinavir kombiniert wird. Wenn weder DL2A noch DL2B für die Sicherheit freigegeben sind, kann nur die Basiskombination als sicher angesehen werden. Sobald eine bestimmte Dosisstufe für die anfängliche DLT-Bewertung freigegeben ist (z. B. 0 von 3 Patienten haben eine DLT oder höchstens 1 von 6 haben eine DLT), können weitere Patienten auf diese Dosisstufe aufgenommen (d. h. „aufgefüllt“) werden, während a Eine höhere Dosis wird derzeit auf Sicherheit geprüft. Bei der Nachfüllung werden Dosisstufen priorisiert, die in der Nähe der aktuell untersuchten Dosisstufe liegen, sowie solche Dosisstufen, bei denen Anzeichen einer Antitumoraktivität vorliegen. Backfill-Patienten, die für DLT auswertbar sind, werden in Entscheidungen über die Dosissteigerung einbezogen. Abhängig von der Gesamtzahl der DLTs, die bei allen DLT-auswertbaren Patienten bei dieser niedrigeren Dosisstufe (Anfangs- und Nachfüllpatienten) beobachtet wurden, kann die Anhebung auf eine Dosisstufe gestoppt und zusätzliche Patienten für eine niedrigere Dosisstufe aufgenommen werden, die zuvor aus Sicherheitsgründen freigegeben wurde. Die maximal verträgliche Mischung ist die höchste Dosisstufe, bei der höchstens einer von 6 Patienten eine DLT erfährt, oder, für eine Stichprobengröße der Dosisstufe > 6 aufgrund zusätzlicher Nachfüllungspatienten, die höchste Dosisstufe, bei der die beobachtete DLT-Rate ≤ 16,7 % beträgt. . Die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) wird auf der Grundlage der Gesamtheit der Daten bestimmt, einschließlich der maximal verträglichen Mischung, Dosisanpassungen, aller Sicherheitsdaten einschließlich aller DLT-äquivalenten Ereignisse (Sicherheitsereignisse, die die Kriterien für eine DLT unabhängig vom Behandlungszyklus erfüllen). und Testphase) und etwaige Antwortdaten. Das Studienteam kann basierend auf der Überprüfung der gesamten Daten eine niedrigere Dosis als die maximal verträgliche Mischung als RP2D empfehlen. Der RP2D wird jedoch nicht die Dosis überschreiten, die der maximal verträglichen Mischung entspricht. In der Phase-II-Wirksamkeitsstudie wird die Antitumoraktivität der COAST RP2D-Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs auf der Grundlage eines zweistufigen optimalen Simon-Designs bewertet. Der primäre Endpunkt ist die 16-wöchige PSA-progressionsfreie Rate nach Behandlungsbeginn, wobei die PSA-Progression gemäß PCWG3 definiert ist. Es werden maximal 29 Patienten aufgenommen. In der ersten Phase werden 10 Patienten aufgenommen. Wenn keiner der ersten 10 Patienten nach 16 Wochen PSA-progressionsfrei ist, werden wir die Registrierung stoppen. Wenn einer oder mehrere Patienten nach 16 Wochen keine PSA-Progression aufweisen, werden weitere 19 Patienten aufgenommen. Wenn 4 oder mehr der 29 Patienten nach 16 Wochen PSA-progressionsfrei sind, wird die Behandlung als erfolgversprechend erklärt. Die Aussagekraft dieser Studie liegt bei 80 % und die einseitige Typ-I-Fehlerquote beträgt 5 %. Konkret besteht bei dieser Studie eine Wahrscheinlichkeit von 80 %, dass sie vielversprechend ist, wenn die tatsächliche PSA-Progressionsfreiheitsrate nach 16 Wochen mindestens 20 % beträgt. Wenn stattdessen die tatsächliche 16-wöchige PSA-Progressionsfreiheitsrate höchstens 5 % beträgt, dann besteht eine Chance von 5 %, dass die Studie vielversprechend ist, und eine Chance von 60 %, dass sie vorzeitig abgebrochen wird. Patienten der Phase I, die am RP2D behandelt werden und die Einschluss- und Ausschlusskriterien für Phase II erfüllen, werden in die Phase-II-Kohorte aufgenommen. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis 1) eine inakzeptable Toxizität vorliegt (Toxizität vom Grad 3 oder 4, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels auf Grad 1 oder weniger zurückbildet), 2) die Einführung einer neuen zusätzlichen Krebstherapie, 3) der Widerruf der Einwilligung, 4) jede Bedingung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dazu führt, dass eine Fortsetzung der COAST-Behandlung nicht im besten Interesse des Patienten ist, 5) mangelnde Einhaltung der Studienverfahren durch den Patienten oder 6) PSA-Progression nach 16 Wochen COAST-Therapie.