COAST-terapi ved avancerede solide tumorer og prostatakræft (COAST)

Dette er et fase I/II sikkerheds- og effektstudie af COAST-terapi hos patienter med fremskreden cancer, for hvilke der ikke findes tilfredsstillende behandlingsmuligheder. En indledende fase I-kohorte på 18-30 patienter med fremskreden cancer vil modtage stigende komponenter af COAST-kuren efter et traditionelt 3+3-eskaleringsdesign. COAST-udgangskombinationen inkluderer hydroxychloroquin, sirolimus og metformin (DL1 - basekombination). Hvis denne basekombination med tre lægemidler godkendes af sikkerhedsmæssige årsager, åbnes to dosisniveauer for tilmelding for at undersøge sikkerheden af ​​basen i kombination med enten dasatinib eller nelfinavir. Patienterne vil blive tildelt sekventielt til DL2A (base + dasatinib) og DL2B (base + nelfinavir). Hvis nelfinavir anses for usikkert i kombination med basen (DL2B er ikke godkendt for sikkerhed, uanset sikkerheden af ​​DL2A), vil ingen yderligere lægemiddelkombinationer blive udforsket, da alle resterende kombinationer inkluderer nelfinavir. Hvis både dasatinib og nelfinavir er individuelt sikre i kombination med basen (DL2A og DL2B er begge godkendt for sikkerhed), vil to yderligere dosisniveauer blive udforsket, det første kombinerer alle fem lægemidler og det andet undersøger nelfinavir i en højere dosis. Hvis dasatinib ikke er sikkert, men nelfinavir er sikkert i kombination med basen (DL2A, men ikke DL2B godkendt for sikkerhed), så vil der kun blive udforsket et yderligere dosisniveau ved at kombinere basen med en højere dosis nelfinavir. Hvis hverken DL2A eller DL2B er sikkerhedsgodkendt, er det kun basiskombinationen, der kan betragtes som sikker. Når et givet dosisniveau er klaret til indledende DLT-evaluering (f.eks. 0 ud af 3 patienter har en DLT eller højst 1 ud af 6 har en DLT), kan yderligere patienter tilmeldes (dvs. "tilbagefyldt") til dette dosisniveau, mens en højere dosisniveau vurderes for sikkerhed. Prioritering for tilbagefyldning vil blive givet til dosisniveauer proksimalt i forhold til det aktuelle dosisniveau, der undersøges, og til de dosisniveauer med tegn på antitumoraktivitet. Tilbagefyldningspatienter, der er DLT-evaluerbare, vil blive inkluderet i beslutninger om dosiseskalering. Tilvækst til et dosisniveau kan standses, og yderligere patienter tilmeldes til et lavere dosisniveau, der tidligere var godkendt for sikkerhed afhængigt af det samlede antal DLT'er, der er observeret blandt alle DLT-evaluerbare patienter ved det lavere dosisniveau (initial- og tilbagefyldningspatienter). Den maksimalt tolererede blanding er det højeste dosisniveau, hvor højst 1 ud af 6 patienter oplever en DLT eller, for en prøvestørrelse på et dosisniveau >6 på grund af yderligere tilbagefyldningspatienter, det højeste dosisniveau, hvor den observerede DLT-rate er ≤16,7 % . Den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) vil blive bestemt baseret på samtlige data, inklusive den maksimalt tolererede blanding, dosisjusteringer, alle sikkerhedsdata inklusive eventuelle DLT-ækvivalente hændelser (sikkerhedshændelser, der opfylder kriterierne for en DLT uanset behandlingscyklus) og forsøgsfase) og eventuelle svardata. Undersøgelsesteamet kan anbefale et dosisniveau, der er lavere end den maksimalt tolererede blanding som RP2D baseret på deres gennemgang af de samlede data. RP2D vil dog ikke overstige det dosisniveau, der svarer til den maksimalt tolererede blanding. Fase II-effektivitetsforsøget vil evaluere antitumoraktiviteten af ​​COAST RP2D-kombinationen hos patienter med fremskreden prostatacancer baseret på et Simon to-trins optimalt design. Det primære endepunkt er den 16-ugers PSA-progressionsfri rate efter behandlingsstart, hvor PSA-progression er defineret pr. PCWG3. Der vil maksimalt blive indskrevet 29 patienter. I første fase vil der blive optjent 10 patienter. Hvis ingen af ​​de første 10 patienter er PSA-progressionsfri efter 16 uger, stopper vi registreringen. Hvis en eller flere patienter er PSA-progressionsfrie efter 16 uger, vil yderligere 19 patienter blive indskrevet. Hvis 4 eller flere ud af de 29 patienter er PSA-progressionsfrie efter 16 uger, vil behandlingen blive erklæret lovende. Denne undersøgelse er baseret på 80 % med en ensidig type I fejlrate på 5 %. Specifikt har denne undersøgelse en 80 % chance for at erklære løfte, hvis den sande 16-ugers PSA progressionsfri rate er mindst 20 %. Hvis i stedet den sande 16-ugers PSA-progressionsfri rate er højst 5 %, så har undersøgelsen 5 % chance for at erklære løfte og 60 % chance for tidlig afslutning. Fase I-patienter behandlet på RP2D, som opfylder inklusions- og eksklusionskriterier for fase II, vil blive inkluderet i fase II-kohorten. Behandlingen fortsætter, indtil der er 1) uacceptabel toksicitet (grad 3 eller 4 toksicitet, der ikke forsvinder til grad 1 eller derunder inden 28 dage efter lægemiddelseponering), 2) påbegyndelse af ny yderligere cancerbehandling, 3) tilbagetrækning af samtykke, 4) enhver tilstand, der efter den behandlende læges opfattelse gør, at fortsat COAST-behandling ikke er i patientens bedste interesse, 5) manglende overholdelse af undersøgelsesprocedurer hos patienten eller 6) PSA-progression med 16 ugers COAST-behandling.