Studie fáze I Linerixibatu u dospělých se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými kontrolami

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci:

• Věk: 18 až 75 let (včetně).
• Hmotnost větší než (>) 45 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 - 40 kg na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Muž a žena – Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek; není žena ve fertilním věku (WOCBP) nebo WOCBP, která souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a po dobu alespoň 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Účastníci se středně těžkou poruchou funkce jater (Kohorta 1):

• Středně těžké poškození jater (jakékoli etiologie) a klinicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem.
• Child-Pugh skóre 7-9.
• Předchozí potvrzení jaterní cirhózy potvrzené buď jaterní biopsií, zobrazovací technikou nebo neinvazivním hodnocením jater v souladu s cirhózou.
• Poškození jater musí být chronické (> 6 měsíců), stabilní.

Odpovídající účastníci zdravé kontroly (Kohorta 2):

• Účastníci budou přiřazeni podle věku plus nebo mínus (±)10 let odpovídajícímu účastníkovi ve skupině s poruchou funkce jater. Věk by měl zůstat mezi 18 a 75 lety (včetně).
• Účastníkům bude přiřazena celková tělesná hmotnost ±15 procent (%) k odpovídajícímu účastníkovi ve skupině s poruchou funkce jater.
• Účastníci budou podle pohlaví a rasy přiřazeni k odpovídajícímu účastníkovi ve skupině s poruchou funkce jater.
• Zdravý účastník určený zkoušejícím nebo lékařsky kvalifikovaným zástupcem na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a EKG.

Kritéria vyloučení:

Všichni účastníci:

• Účastníci jsou vyloučeni ze studie, pokud platí některý z následujících zdravotních stavů:
• Anamnéza cholecystektomie, současná symptomatická cholelitiáza nebo zánětlivé onemocnění žlučníku.
• Významná anamnéza kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představovat riziko při provádění studijní intervence; nebo zasahování do interpretace dat.
• Jakákoli klinicky relevantní abnormalita zjištěná při screeningovém lékařském posouzení (fyzické vyšetření/přehled lékařské anamnézy), klinických laboratorních testech nebo 12svodovém EKG.
• Současný klinicky významný průjem.
• Historie gastrointestinálních operací s resekcí ilea nebo bypassem ilea kdykoli.
• Jakákoli malignita během posledních 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kožního onemocnění po dobu 3 let.
• Účastníci s nestabilní srdeční funkcí nebo účastníci s nekontrolovanou hypertenzí.
• Jakýkoli aktuální zdravotní nebo psychiatrický stav, klinická nebo laboratorní abnormalita nebo nález vyšetření, který může ovlivnit dodržování studie nebo vyšetřovací postupy nebo možné důsledky studie.
• Podávání jakéhokoli jiného inhibitoru transportu žlučových kyselin (IBAT) (včetně linerixibatu) během 3 měsíců před screeningem.
• U zdravých účastníků minulé nebo zamýšlené užívání volně prodejných léků nebo léků na předpis, včetně vitamínů a dietních nebo bylinných doplňků) během 7 dnů před první dávkou studijního léku.
• Aktuální zařazení do klinického hodnocení nebo nedávná účast na klinickém hodnocení a obdrželi hodnocený produkt v následujícím časovém období před podáním studovaného léku v aktuální studii: 30 dní.
• Pozitivní těhotenský test při screeningu nebo v den -1 u žen ve fertilním věku.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Zdravý kontrolní účastník korigoval interval pomocí Fridericia's QT korekčního vzorce (QTcF) >450 milisekund (msec); nebo účastník s poruchou funkce jater má výchozí QTcF > 480 ms na EKG.
• Pravidelné užívání známých návykových látek nebo anamnéza zneužívání drog nebo závislosti na drogách během 6 měsíců od studie.
• Střední (nebo vyšší) konzumace alkoholu definovaná jako jeden standardní nápoj denně pro ženy a dva nápoje denně pro muže.
• Pravidelné užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin v anamnéze.
• Pozitivní screening na drogy/alkohol při screeningu nebo v den -1.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů více než 500 mililitrů (ml) během 56denního období.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky nebo alergie na léky nebo jiné alergie, které kontraindikují účast ve studii.

Účastníci s poruchou funkce jater (Kohorta 1):

• Krvácení z žaludečních nebo jícnových varixů v anamnéze během posledních 6 měsíců, pro které nebyly varixy adekvátně léčeny lékařsky nebo endoskopicky.
• Ascites 3. stupně (velký ascites s výraznou abdominální distenzí) odolný vůči lékařské terapii.
• Refrakterní jaterní encefalopatie podle posouzení zkoušejícího.
• Child-Pugh skóre 10 nebo vyšší nebo Child-Pugh skóre 6 nebo nižší.
• Hepatopulmonální nebo hepatorenální syndrom a historie transplantace jater.
• Důkaz aktivní infekce, včetně spontánní bakteriální peritonitidy.
• Potvrzený hepatocelulární karcinom (HCC) nebo rakovina žlučových cest.
• Hodnota alaninaminotransferázy (ALT) >3 x horní hranice normálu (ULN).
• Počet krevních destiček nižší než (<) 50 000/mikrolitr (μl).

Odpovídající účastníci zdravé kontroly (Kohorta 2):

• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit a/nebo potvrzeného hepatocelulárního karcinomu nebo rakoviny žlučových cest.
• Screening ALT nebo aspartátaminotransferázy (AST) nad horní hranicí normálu (ULN).
• Zvýšený bilirubin nad ULN, pokud to není způsobeno základním Gilbertovým syndromem.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu ribonukleové kyseliny (RNA) na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.