Phase-I-Studie zu Linerixibat bei Erwachsenen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Kontrollpersonen

Einschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

• Alter: 18 bis 75 Jahre (einschließlich).
• Gewicht über (>) 45 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) 18,5–40 kg pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Männlich und weiblich – Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft; keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung den Anweisungen zur Empfängnisverhütung zu folgen.
• Teilnehmer, der in der Lage ist, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben.

Teilnehmer mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Kohorte 1):

• Mäßige Leberfunktionsstörung (jeglicher Ätiologie) und mindestens 1 Monat vor dem Screening klinisch stabil.
• Child-Pugh-Score von 7-9.
• Frühere Bestätigung einer Leberzirrhose, bestätigt entweder durch Leberbiopsie, bildgebende Verfahren oder nichtinvasive Leberbewertung im Einklang mit einer Zirrhose.
• Die Leberfunktionsstörung muss chronisch (> 6 Monate) und stabil sein.

Passende gesunde Kontrollteilnehmer (Kohorte 2):

• Die Teilnehmer werden nach Alter plus oder minus (±) 10 Jahre einem entsprechenden Teilnehmer in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung zugeordnet. Das Alter sollte zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich) liegen.
• Die Teilnehmer werden nach Gesamtkörpergewicht ±15 Prozent (%) einem entsprechenden Teilnehmer in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung zugeordnet.
• Die Teilnehmer werden nach Geschlecht und Rasse einem entsprechenden Teilnehmer in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung zugeordnet.
• Gesunder Teilnehmer, wie vom Prüfarzt oder medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage einer medizinischen Bewertung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und EKG festgestellt.

Ausschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

• Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Erkrankungen zutrifft:
• Vorgeschichte einer Cholezystektomie, aktuelle symptomatische Cholelithiasis oder entzündliche Erkrankung der Gallenblase.
• Signifikante Vorgeschichte von kardiovaskulären, respiratorischen, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, endokrinen, hämatologischen oder neurologischen Störungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln signifikant verändern können; bei der Durchführung der Studienintervention ein Risiko darstellt; oder die Interpretation von Daten stören.
• Jede klinisch relevante Anomalie, die bei der medizinischen Screening-Untersuchung (körperliche Untersuchung/Überprüfung der Krankengeschichte), klinischen Labortests oder 12-Kanal-EKG identifiziert wurde.
• Aktueller klinisch signifikanter Durchfall.
• Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte mit Ileumresektion oder Ileumbypass zu irgendeinem Zeitpunkt.
• Jede bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Hauterkrankung für 3 Jahre.
• Teilnehmer mit instabiler Herzfunktion oder Teilnehmer mit unkontrolliertem Bluthochdruck.
• Jeder aktuelle medizinische oder psychiatrische Zustand, klinische oder Laboranomalie oder Untersuchungsbefund, der die Einhaltung der Studie oder die Untersuchungsverfahren oder mögliche Folgen der Studie beeinträchtigen kann.
• Verabreichung eines anderen Hemmers des ilealen Gallensäuretransports (IBAT) (einschließlich Linerixibat) in den 3 Monaten vor dem Screening.
• Für gesunde Teilnehmer frühere oder beabsichtigte Verwendung von rezeptfreien oder verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln oder Kräuterergänzungsmitteln) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Aktuelle Einschreibung in eine klinische Studie oder kürzliche Teilnahme an einer klinischen Studie und Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb des folgenden Zeitraums vor der Verabreichung des Studienmedikaments in der aktuellen Studie: 30 Tage.
• Positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder am Tag -1 bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• Positiver Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Gesunder Kontrollteilnehmer hat korrigiertes Intervall unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia (QTcF) > 450 Millisekunden (ms); oder Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion hat ein Ausgangs-QTcF > 480 ms im EKG.
• Regelmäßiger Konsum bekannter Drogenmissbrauch oder Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach der Studie.
• Moderater (oder höherer) Alkoholkonsum, definiert als ein Standardgetränk pro Tag für Frauen und zwei Getränke pro Tag für Männer.
• Geschichte des regelmäßigen Konsums von Tabak oder nikotinhaltigen Produkten.
• Positiver Drogen-/Alkohol-Screen beim Screening oder am Tag -1.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 Milliliter (ml) Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder Arzneimittel- oder andere Allergien, die eine Teilnahme an der Studie kontraindizieren.

Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion (Kohorte 1):

• Vorgeschichte von Magen- oder Ösophagusvarizenblutung innerhalb der letzten 6 Monate und für die Varizen nicht angemessen medizinisch oder endoskopisch behandelt wurden.
• Aszites Grad 3 (großer Aszites mit ausgeprägter abdominaler Ausdehnung), der auf eine medikamentöse Therapie nicht anspricht.
• Refraktäre hepatische Enzephalopathie, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Child-Pugh-Score von 10 oder höher oder Child-Pugh-Score von 6 oder niedriger.
• Hepatopulmonales oder hepatorenales Syndrom und Vorgeschichte einer Lebertransplantation.
• Anzeichen einer aktiven Infektion, einschließlich spontaner bakterieller Peritonitis.
• Bestätigtes hepatozelluläres Karzinom (HCC) oder Gallenkrebs.
• Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Thrombozytenzahl weniger als (<) 50.000/Mikroliter (μl).

Passende gesunde Kontrollteilnehmer (Kohorte 2):

• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien und/oder bestätigtes hepatozelluläres Karzinom oder Gallenkrebs.
• Screening von ALT oder Aspartat-Aminotransferase (AST) oberhalb der oberen Normgrenze (ULN).
• Erhöhtes Bilirubin über dem ULN, es sei denn, dies ist auf das zugrunde liegende Gilbert-Syndrom zurückzuführen.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Testergebnis für Hepatitis-C-Antikörper-Ribonukleinsäure (RNA) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.