Spánek, obezita a duševní onemocnění – biologické markery pro hodnocení cirkadiánní rytmiky (SOMBER)

Pozadí

Obezita (30 ≥ kg/m2) je hlavní globální zdravotní výzvou. Celosvětová obezita se od roku 1975 téměř ztrojnásobila (WHO, 2021) a předpokládá se, že v celé západní společnosti bude nadále narůstat (OECD, 2017).

Obezita zvyšuje riziko diabetu typu 2 (T2D), obstrukční spánkové apnoe (OSA), nealkoholického ztučnění jater (NAFLD), hypertenze, osteoartritidy, syndromu polycystických ovarií a několika dalších stavů (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo, & Anton, 2016). Úmrtnost je výrazně zvýšená a předpokládá se, že osoba s obezitou III. třídy (BMI > 40 kg/m2) bude žít o deset let kratší dobu než osoba s normální hmotností stejného věku (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Lidé s obezitou mají více dní pracovní neschopnosti, zažívají sociální znevýhodnění (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) a ve srovnání s neobézními lidmi uvádějí celkově horší kvalitu života související se zdravím (Kolotkin & Andersen, 2017).

Obezita a duševní onemocnění:

Duševní onemocnění je spojeno se zvýšeným rizikem obezity. Obezita je přibližně dvakrát a třikrát častěji rozšířena u lidí s bipolární poruchou a poruchou schizofrenního spektra ve srovnání s lidmi bez duševního onemocnění (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden a Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat a Blanca, 2008). Mnoho běžně používaných antipsychotik indukuje nárůst hmotnosti v rozsahu od neutrálního u některých léků až po +5,3 kg u olanzapinu (Vancampfort et al., 2015). Změny hmotnosti vyvolané antipsychotiky závisí na základním onemocnění (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Mnoho duševních onemocnění je spojeno s vyšším příjmem kalorií, horší kvalitou potravin (Manu et al., 2015) a nižší úrovní fyzické aktivity (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Obezita, duševní onemocnění a cirkadiánní poruchy:

Lidské tělo přizpůsobuje buněčné, fyziologické a behaviorální rytmy 24hodinovému světelnému cyklu. Narušení normálních cirkadiánních rytmů má dramatické důsledky na mnoho zdravotních problémů, od kardiovaskulárních onemocnění po rakovinu (Morris, Purvis, Hu a Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley a Motta, 2014). Spánkový režim v souladu s denním rytmem je zásadní pro udržení normální tělesné hmotnosti. Nekoherentní spánek s cirkadiánně definovanými hodinami spánku tak nezávisle souvisí s nadváhou a obezitou, což zvyšuje relativní riziko o 31 % a 96 % (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth a Swerdlow, 2014). U lidí se schizofrenií a bipolárními poruchami jsou téměř všechna měřítka kvality spánku a fyziologických spánkových vzorců narušena, i když je jejich nemoc považována za dobře léčenou (Meyer et al., 2020).

V lidských buňkách jsou cirkadiánní hodiny složeny ze sady proteinů, které generují samoudržující cirkadiánní oscilaci prostřednictvím pozitivních a negativních transkripčních/translačních zpětnovazebních smyček. Lidské cirkadiánní hodiny obsahují řadu „hodinových genů“. Například: Geny 'Period' (per1 a per2) jsou součástí cirkadiánní zpětnovazební smyčky. Myší modely vyřazené pro per1/2 zcela postrádají denní rytmus a přibírají více na váze po dietě s vysokým obsahem tuků (Dallmann & Weaver, 2010). Dysregulace per1, per2 a dalších hodinových genů je spojována s psychiatrickými poruchami, včetně deprese, schizofrenie a bipolárních poruch (Charrier, Olliac, Roubertoux a Tordjman, 2017).

Celkové narušení hodinového genu a hormonální rytmicity může být důležitým spojením mezi duševním onemocněním, poruchami spánku a obezitou. Poruchy spánku jsou potenciálně léčitelné. V souladu s tím může být obnovení spánkových vzorců možným cílem pro prevenci nárůstu hmotnosti a obezity u této skupiny pacientů.

Cíl studia:

Vyhodnotit biologické markery narušeného cirkadiánního rytmu u osob s obezitou a schizofrenií nebo bipolární poruchou.

Celkové hypotézy:

Lidé s obezitou a schizofrenií nebo bipolární poruchou mají narušený cirkadiánní rytmus ve srovnání s kontrolami bez duševního onemocnění.

Metody

Studovat design:

Půjde o studii případu a kontroly v jediném centru s opakovanými měřeními.

Studijní populace:

Studovaná populace se bude skládat ze čtyř skupin:

1. Lidé s BMI > 30 kg/m2 a poruchou schizofrenního spektra (N=20)
2. Lidé s BMI > 30 kg/m2 a poruchou bipolárního spektra (N=20)
3. Lidé s BMI > 30 kg/m2 bez psychiatrického onemocnění nebo poruch spánku (N=20)
4. Lidé s BMI 18,5 - 25 kg/m2 a bez psychiatrického onemocnění nebo poruch spánku (N=20)

Kritérium vyloučení:

• Účastníci užívající perorální doplňky melatoninu jsou vyloučeni, pokud je pauza považována za nevhodnou.

Studijní postup:

Účastníci navštíví kliniku dvakrát. Mezi návštěvami budou účastníci sbírat biologické vzorky a data relevantní pro pochopení cirkadiánních rytmů po dobu 2 dnů. Kromě toho budou účastníci nosit akcelerometry a kontinuální monitory glukózy (CGM) celkem 8 dní.

Klinická návštěva 1:

Během první klinické návštěvy bude provedena krátká (<10 min) testovací baterie. To zahrnuje testy funkce chůze, síly úchopu a rovnováhy. Kromě toho se měří hmotnost, výška, obvod pasu a boků a složení těla (podle bioimpedance). Po testech je zadán krátký dotazník.

Nakonec se namontují senzory nošené na těle (akcelerometry a CGM) a účastník dostane důkladné instrukce, jak zaznamenávat příjem potravy a provádět biologické odběry (vzorky vlasů a slin). Dva dny odběru vzorků budou, pokud je to možné, umístěny bezprostředně po klinické návštěvě 1 a nejméně do 5 dnů.

Testování doma:

Během testovacího dne 1 a 2 budou účastníci odebírat vzorky slin ~ 6krát (v závislosti na době spánku) denně a vzorky vlasů 4krát denně a zaznamenávat svou tělesnou teplotu a příjem potravy (viz „sběr dat“ níže). Účastníci budou mít každý den návštěvy domů od projektového manažera. Pokud je to možné, budou návštěvy naplánovány kolem poledne, aby se účastníkům pomohlo s poledním odběrem vzorků. Návštěvy jsou naplánovány na méně než 20 minut. Během návštěv bude projektový manažer administrovat krátký dotazník o používání mediálních zařízení a expozici světlu v prostředí spánku.

Klinická návštěva 2:

Po dvou odběrových dnech se účastníci opět setkají na klinice. Během této návštěvy je předáno zbývající testovací zařízení a vzorky. Poté pacient vyplní dotazník Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ). Vedoucí testu navíc provede krátký pohovor (~10 minut), ve kterém jsou účastníci požádáni, aby ohodnotili své zkušenosti. Pokud účastník nebyl v nedávné době (< 6 měsíců) vyšetřen na spánkovou apnoe, bude naplánován čas pro monitorování dýchání ve spánku.

Manipulace s daty a jejich analýzy:

Data budou hostována a bude s nimi nakládáno v souladu s dánskými zákony a předpisy. Všechny datové soubory budou uchovávány po dobu 5 let od ukončení studie a následně anonymizovány nebo smazány.

Statistika:

Poruchy cirkadiánního rytmu budou analyzovány víceúrovňovými longitudinálními analýzami srovnávajícími nálezy mezi studijními skupinami (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, s duševním onemocněním a bez něj) upravenými podle pohlaví a věku. Asociace mezi cirkadiánně regulovanými proměnnými (hormony, teplota, hladina glukózy a genová exprese) budou zkoumány pomocí korelační analýzy.

Výpočet výkonu:

Vzhledem k tomu, že je ve své podstatě průzkumný, není dostatek údajů k provedení upřímného výpočtu síly. Nedávné studie však odhalily významné rozdíly v expresi hodinového genu mezi lidmi s poruchami spánku a bez nich, přičemž v každé studijní skupině bylo 14 až 20 lidí (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu a Zhou, 2019).

Informace z registrů pacientů:

Po podepsání souhlasu budou pacientské časopisy zkontrolovány s ohledem na informace o věku, pohlaví, socioekonomickém stavu, stavu medikace a přítomnosti psychiatrických diagnóz (bipolární, schizofrenie a deprese), anamnéze medikace a prevalenci onemocnění souvisejících s obezitou.

Financování a pojištění:

Toto je výzkumný projekt iniciovaný výzkumnými pracovníky. Projekt obdržel 913 000 kr.- od Region Syddanmarks pulje na Fri og Strategisk Forskning 2021 na pokrytí provozních nákladů. Prostředky na studium jsou umístěny na vyhrazený účet a číslo účtu bylo zasláno Regionálnímu výboru pro etiku zdravotnického výzkumu pro jižní Dánsko. Vyšetřovatelé nebo Lékařské oddělení Fakultní nemocnice Jihozápadní Jutsko nemají v souvislosti se studií žádný finanční zisk a nemají žádný střet zájmů, který by mohl být vnímán jako narušení nestrannosti této studie. Pacienti nedostanou platbu, ale mohou být proplaceny cestovní výdaje.

Nežádoucí účinky, rizika a komplikace:

Studie je navržena tak, aby minimalizovala nepříjemnosti použitím relativně krátkého seznamu výsledků vyžadujících aktivní zapojení účastníků. Kromě toho je pracovní zátěž účastníků minimalizována použitím digitálních řešení. Účastníci nejsou povinni zaznamenávat deníky spánku nebo jídla a nemusí vážit potraviny, protože je zaznamenává digitální fotoaparát.

Nejsou známa žádná rizika spojená se současným postupem studie. Účastníci jsou informováni o možném nepohodlí při vytrhávání chloupků nebo při montáži CGM a že někteří mohou mít horší kvalitu spánku při spánku s nástrojem CRM. Účastníkům se doporučuje, aby hlásili jakékoli nežádoucí příhody, které se vyskytly během postupu studie nebo po něm. V případě zranění jsou účastníci instruováni, aby svůj případ nahlásili dánskému národnímu systému odškodnění pacientů (http://www.patientforsikringen.dk), který je rovněž uveden v informacích o účastníkovi.

Perspektivy

Srovnávací údaje o skupinách pacientů s duševním onemocněním, obezitou a cirkadiánními poruchami mohou pomoci objasnit souvislost mezi těmito chorobami. Pokud jsou cirkadiánní poruchy výraznější u lidí s obezitou a schizofrenií nebo bipolární poruchou ve srovnání s lidmi s obezitou a bez duševního onemocnění, zdůrazňuje to potřebu léčby účinné při normalizaci spánkových vzorců u těchto skupin pacientů.