Studie ARTS-021 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota zúčastnit se studie, dát písemný informovaný souhlas a dodržovat omezení studie.
2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let při screeningu; ženy mohou být ve fertilním věku, v neplodném věku nebo v postmenopauzálním věku.
3. Při screeningu ženy nesmějí být březí nebo kojící nebo ženy, které nemohou otěhotnět (buď chirurgicky sterilizované nebo fyziologicky neschopné otěhotnět, nebo alespoň 1 rok po menopauze [amenorea trvání 12 po sobě jdoucích měsíců]); nebřezost bude potvrzena u všech žen ve fertilním věku negativním těhotenským testem v séru při screeningu a v den 1 každého léčebného cyklu.
4. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a účinnou antikoncepci po dobu trvání léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby (příloha 8.5). Pacientky zařazené do kombinované terapie (část 1b a část 2b) musí také dodržovat požadavky na dobu trvání antikoncepce palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol nebo karboplatina, jak je stanoveno na štítcích a/nebo místních směrnicích.
5. Pacienti s pokročilými/metastazujícími malignitami a preferovanými indikacemi, jak je uvedeno v zařazovacím kritériu 10, byli histologicky nebo cytologicky prokázáni.
6. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-1.

7. Přiměřená funkce orgánů. Systémová laboratorní hodnota jaterní ALT nebo AST ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN) při absenci jaterních metastáz, NEBO

   • 5 × ULN s dokumentovanými jaterními metastázami Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN při absenci Gilbertovy choroby, NEBO
   • 3 × ULN s Gilbertovou chorobou za předpokladu, že přímý bilirubin je ≤ ULN Renální sérový kreatinin < 1,5 ULN NEBO Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

   Clearance kreatininu se vypočítá pomocí Cockcroft/Gaultova vzorce:

   CrCl = [(140 – věk) × tělesná hmotnost] / (SCr × 72) (× 0,85 u ženy)

   Věk = roky Tělesná hmotnost = kg SCr (sérový kreatinin) = mg/dl Hematologický Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/L) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/L Krevní destičky ≥ 100 × 109/L Poznámky: Transfuze zvýšení hladiny hemoglobinu u pacienta nebo zahájení léčby erytropoetinem nebo G-CSF za účelem splnění kritérií pro zařazení není povoleno během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Pokud pacient dostává transfuze, erytropoetin nebo terapii G-CSF ≥ 14 dní před první dávkou, musí být splněna výše uvedená hematologická kritéria po 14denním okně a před první dávkou studijní terapie INR nebo PT, aPTT nebo PTT ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu ALT = alanin transamináza; AST = aspartátaminotransferáza; G-CSF = faktor stimulující kolonie granulocytů; INR = mezinárodní normalizovaný poměr; PT = protrombinový čas; aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; PTT = parciální tromboplastinový čas; ULN = horní hranice normálu

8. Schopnost polykat kapsle nebo tablety.
9. Schopnost dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy kliniky po dobu účasti ve studii.

10. Vyberte lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor, pro který již standardní terapie nejsou podle názoru zkoušejícího účinné, vhodné nebo bezpečné. Pokud není dostupná standardní terapie podle názoru zkoušejícího považována za vhodnou nebo bezpečnou, musí být poskytnuto zdůvodnění nezpůsobilosti a zdokumentováno ve formuláři elektronické kazuistiky (eCRF). Kromě toho, pokud podle názoru zkoušejícího pacient netoleruje standardní terapii, informace o lécích, toxicitě a stupni budou zdokumentovány v eCRF.

    a) Fáze 1 Eskalace dávky monoterapie i) Lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor, pro který již standardní terapie nejsou podle názoru zkoušejícího účinné, vhodné nebo bezpečné (Kohorta 1A).

    ii) Nejsou povoleny více než 3 předchozí linie cytotoxických chemoterapií s výjimkou inhibitorů CDK2, které nejsou povoleny.

    b) Fáze 1 Eskalace kombinované dávky i) Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastatického HR+ HER2- (HER2 low může být povolena, pokud selhala standardní léčba) rakoviny prsu, kteří byli dříve léčeni inhibitory CDK4/6 a endokrinní terapií (Kohorta 1B), NEBO Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastatického EOC s amplifikací CCNE1, kteří jsou refrakterní na platinu nebo rezistentní na platinu (Kohorta 1C).

    ii) Jsou povoleny alespoň 2 předchozí linie v pokročilém nebo metastatickém stavu včetně 1 předchozí linie kombinovaného inhibitoru CDK4/6 a endokrinní terapie a ne více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie (Kohorta 1B) s výjimkou inhibitorů CDK2, které nejsou povoleny (obě kohorty 1B a 1C).

    c) Fáze 2 Rozšíření dávky monoterapie i) Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilých nebo metastatických CCNE1 amplifikovaných solidních nádorů (např. EOC, TNBC, karcinom endometria, karcinom plic, karcinom gastroezofageálního karcinomu, uroteliální karcinom) (Kohorta 2A).

    ii) Jsou povoleny až 3 předchozí linie cytotoxické chemoterapie v pokročilém nebo metastatickém stavu s výjimkou inhibitorů CDK2, které nejsou povoleny.

    d) Fáze 2 Rozšíření kombinované dávky i) Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastatického HR+ HER2- (HER2 low může být povolena, pokud selhala standardní léčba) rakoviny prsu, kteří byli dříve léčeni inhibitory CDK4/6 (Kohorta 2B ), NEBO Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilé nebo metastatické EOC s CCNE1 amplifikovaným tumorem, kteří jsou na platinu refrakterní nebo rezistentní na platinu (Kohorta 2C).

    ii) alespoň 2 předchozí linie v pokročilém nebo metastatickém stavu včetně 1 předchozí linie kombinovaného inhibitoru CDK4/6 a endokrinní terapie a ne více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie (Kohorta 2B); je povolena alespoň 1 systémová protinádorová léčba obsahující analog platiny a ne více než 4 předchozí řady cytotoxických chemoterapií (Kohorta 2C), s výjimkou inhibitorů CDK2, které nejsou povoleny.

11. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1 podle typu nádoru. 8

Kritéria vyloučení:

Pacient, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebude způsobilý k zařazení do studie:

Všichni pacienti

1. podstoupili během 2 týdnů zkoumanou látku nebo protinádorovou léčbu; nebo zkoumanou monoklonální protilátku během 4 týdnů před plánovaným zahájením ARTS-021.
2. Dostali jste jakýkoli inhibitor CDK2, proteinkinázu, inhibitor tyrosinu/threoninu 1 (PKMYT1) nebo inhibitor WEE1 proti rakovině.
3. Podstoupili velkou operaci během 4 týdnů před plánovaným zahájením ARTS-021.
4. Podstoupili radioterapii s omezeným polem záření pro paliaci do 7 dnů od první dávky studované léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají radioterapii celého mozku, která musí být dokončena alespoň 4 týdny před první dávkou studované léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. Jednotýdenní vymývání je povoleno pro paliativní záření s omezeným portem ≤ 2 týdny radioterapie k onemocnění necentrálního nervového systému (CNS).
5. Aktivní metastázy do CNS nejsou vhodné. Pacienti s asymptomatickými a léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit, pokud jsou stabilní a nevyžadují léčbu steroidy. Pacienti s podezřením nebo potvrzeným leptomeningeálním onemocněním nejsou způsobilí, i když jsou léčeni.
6. Mít v době zahájení studie studie jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, stupeň 2, kromě alopecie a/nebo periferní senzorické neuropatie.

7. Mít klinicky významné, aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo anamnézu infarktu myokardu během 6 měsíců před plánovaným zahájením ARTS-021 nebo prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na alespoň 2/3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) ) a střední hodnota QTcF > 470 ms na všech 3 EKG během screeningu. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiina vzorce (QTcF):

   QTcF = QT RR0,33 O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného léky se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.

8. Mít imunodeficienci nebo chronickou systémovou léčbu steroidy (při dávkování přesahujícím 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
9. Mít aktivní nekontrolovanou systémovou bakteriální, virovou, plísňovou nebo parazitickou infekci (kromě plísňové infekce nehtů) nebo infekci koronavirovou chorobou 2019 (COVID-19) nebo jiný klinicky významný aktivní chorobný proces, který podle názoru zkoušejícího a zadavatele způsobuje pro pacienta je nežádoucí účastnit se hodnocení. Screening na chronické stavy není nutný.

10. Máte aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Poznámka: Kontrolovaná (léčená) hepatitida bude povolena, pokud splní následující kritéria, antivirová léčba HBV musí být podána alespoň 1 měsíc před první dávkou studovaného léku a virová zátěž HBV musí být nižší než 2000 IU/ml ( 104 kopií/ml) před první dávkou studovaného léku. Osoby na aktivní terapii HBV s virovou zátěží pod 2000 IU/ml (104 kopií/ml) by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu léčby ve studii.

    Poznámka: Neléčení pacienti s chronickou infekcí HCV se mohou zúčastnit studie. Kromě toho jsou povoleni úspěšně léčení pacienti (definovaní jako trvalá virologická odpověď SVR12 nebo SVR24), pokud mezi dosažením trvalé virové odpovědi (SVR12 nebo SVR24) a zahájením studie léku uplynou 4 týdny.

11. Znáte HIV; vyloučeno kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a ARTS-021.
12. Současná léčba silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP)3A4 (Příloha 8.5).
13. Mají klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální absorpci studovaného léku.

14. Mít aktivní druhou malignitu, pokud není v remisi s předpokládanou délkou života > 2 roky as doloženým souhlasem sponzora. Příklady:

    1. Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění.
    2. Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění.
    3. Lokalizovaný (např. s negativními lymfatickými uzlinami) karcinom prsu léčený s kurativním záměrem bez známek aktivního onemocnění po dobu delší než 5 let.
    4. Lokalizovaný karcinom prostaty podstupující aktivní dohled.
15. Těhotenství, kojení nebo plány na kojení během studie nebo do 3 měsíců od poslední dávky studijní intervence.
16. Mají známou přecitlivělost na jakoukoli složku ARTS-021, jeho formulaci nebo jakýkoli kombinovaný lék (palbociklib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol nebo karboplatina) u pacientů v kombinované terapii (část 1b a část 2b).
17. Mít nevhodné žíly pro infuzi nebo odběr krve.
18. Mají klinicky významnou gastrointestinální abnormalitu ovlivňující trávicí funkci, která by podle názoru zkoušejícího ovlivnila studovanou lékovou terapii.