Environmentální polutanty u CHOPN a rakoviny plic

Epidemiologické studie popisují statisticky významnou korelaci mezi mírou hospitalizace a expozicí environmentálním znečišťujícím látkám, jako jsou atmosférické částice (PM10 a PM2,5). Škodlivost pro lidské zdraví závisí jak na chemickém složení, tak na velikosti částic. Chronická expozice částicím přispívá k riziku rozvoje respiračních a kardiovaskulárních onemocnění a může také zvýšit riziko rakoviny plic. Ve skutečnosti jsou částice všeobecně uznávány jako karcinogen 1. třídy. Jemné částice jsou škodlivé pro lidské zdraví tím, že mohou přenášet další znečišťující látky, jako jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH) do plic. Zejména PAH způsobují poškození plic díky své schopnosti indukovat uvolňování zánětlivých mediátorů a oxidačního stresu. Tyto jevy vedou k remodelaci a destrukci alveolárního parenchymu, přičemž oba se podílejí na nástupu a progresi respiračního onemocnění, jako je astma, COPD, plicní fibróza a rakovina plic. Proto je patrná účast polutantů životního prostředí na predispozici a exacerbaci plicních onemocnění, na vzniku respiračních infekcí a na procesu karcinogeneze. Navíc oxidační stres spojený s environmentálními polutanty by mohl vyvolat poškození DNA. Nedávno byly identifikovány nekonvenční struktury DNA, které byly rozpoznány jako G-kvadruplex (G4), které jsou zvláště citlivé na oxidační stres. Ve skutečnosti je známo, že sekvence DNA bohaté na guanin jsou reaktivnější s hydroxylovými radikály než zbytky guaninu rozptýlené po celém genomu a že tvorba oxidačního poškození (8-oxo-dg) na úrovni G4 snižuje jeho tepelnou stabilitu. Vzhledem k roli G4 ve fyziologických a patologických procesech a jejich přítomnosti v mitochondriální DNA, telomerách a proto-promotorových onkogenech je zajímavé zkoumat potenciální zapojení do buněčných mechanismů odpovědi na oxidační stres spojený s polutanty. Je známo, že oxidační stres vyvolaný znečišťujícími látkami má schopnost měnit mitochondriální integritu, což vede k mitochondriální dysfunkci. Nedávné důkazy ukazují, že vrozená imunita, apoptóza a metabolismus jsou z velké části regulovány mitochondriálními aktivitami. Normální mitochondriální aktivita může být zase ovlivněna zánětlivými procesy, infekcemi, kouřením tabáku a „environmentálními urážkami“ a mohla by na takové podněty reagovat strukturálními změnami a expresí proteinů, což vede k dysfunkci. Zapojení mitochondrií do regulace přirozené a adaptivní imunitní odpovědi potvrzuje roli polutantů v patogenezi respiračních onemocnění. Mitochondriální funkce a integrita jsou skutečně kritické jak pro efektorové, tak pro paměťové stadia diferenciace T buněk, které hrají primární roli u respiračních onemocnění. V tomto kontextu jsou imunitní kontrolní body PD-1/PD-L1 zásadní pro podporu homeostázy imunitního systému. Ve skutečnosti se podílejí na autotoleranci a sestávají ze série interakcí ligand-receptor, které se podílejí na koordinaci účinné imunitní reakce a zároveň omezují kolaterální poškození orgánů a tkání. Příspěvek naší výzkumné skupiny ke studiu dráhy PD-1/PD-L1 v kontextu respiračních onemocnění byl relevantní, když bylo pozorováno, že tato dráha není pozměněna pouze u rakoviny plic, ale také u chronických plicních onemocnění, jako je CHOPN. V současné době je sice uznávána role polutantů životního prostředí, mitochondriální dysfunkce a osy PD-1/PD-L1 v patogenezi mnoha respiračních onemocnění, ale je užitečné dále objasnit základní molekulární propojení a mechanismy, kterými by polutanty mohly ovlivnit mitochondriální kontrolní body integrity a imunity.