Inquinanti ambientali nella BPCO e nel cancro ai polmoni

Gli studi epidemiologici descrivono una correlazione statisticamente significativa tra tasso di ospedalizzazione ed esposizione ad inquinanti ambientali come il particolato atmosferico (PM10 e PM2,5). La nocività per la salute umana dipende sia dalla composizione chimica che dalla dimensione delle particelle. L’esposizione cronica al particolato contribuisce al rischio di sviluppare malattie respiratorie e cardiovascolari e può aumentare il rischio di cancro ai polmoni. Infatti, il particolato è universalmente riconosciuto come cancerogeno di classe 1. Le polveri sottili sono dannose per la salute umana a causa della capacità di trasportare altri inquinanti come gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA) fino ai polmoni. In particolare, gli IPA causano danni ai polmoni a causa della loro capacità di indurre il rilascio di mediatori infiammatori e stress ossidativo. Questi eventi determinano il rimodellamento e la distruzione del parenchima alveolare, entrambi coinvolti nell’insorgenza e nella progressione di malattie respiratorie come asma, BPCO, fibrosi polmonare e cancro ai polmoni. È evidente, quindi, il coinvolgimento degli inquinanti ambientali nella predisposizione e nell’esacerbazione delle malattie polmonari, nello sviluppo di infezioni respiratorie e nel processo di cancerogenesi. Inoltre, lo stress ossidativo associato agli inquinanti ambientali potrebbe indurre danni al DNA. Recentemente sono state identificate strutture di DNA non convenzionali, riconosciute come G-quadruplex (G4), particolarmente sensibili allo stress ossidativo. Infatti, è noto che le sequenze di DNA ricche di guanina sono più reattive con i radicali idrossilici rispetto ai residui di guanina sparsi nel genoma, e che la formazione di danno ossidativo (8-oxo-dg) a livello G4 ne riduce la stabilità termica. Dato il ruolo dei G4 nei processi fisiologici e patologici e la loro presenza nel DNA mitocondriale, nei telomeri e nei proto-promotori oncogeni, è interessante indagare il potenziale coinvolgimento nei meccanismi cellulari di risposta allo stress ossidativo associato agli inquinanti. È noto che lo stress ossidativo indotto dagli inquinanti ha la capacità di alterare l’integrità mitocondriale, portando a disfunzione mitocondriale. Prove recenti indicano che l’immunità innata, l’apoptosi e il metabolismo sono in gran parte regolati dalle attività mitocondriali. A sua volta, la normale attività mitocondriale può essere influenzata da processi infiammatori, infezioni, fumo di tabacco e "insulti ambientali" e potrebbe rispondere a tali stimoli attraverso alterazioni strutturali e di espressione proteica con conseguenti disfunzioni. Il coinvolgimento dei mitocondri nella regolazione della risposta immunitaria innata e adattativa conferma il ruolo degli inquinanti nella patogenesi delle malattie respiratorie. Infatti, la funzione e l'integrità mitocondriale sono fondamentali sia per gli stadi effettrici che per quelli di memoria della differenziazione delle cellule T che svolgono un ruolo primario nelle malattie respiratorie. In questo contesto, i check-point immunitari PD-1/PD-L1 sono essenziali per promuovere l’omeostasi del sistema immunitario. Partecipano infatti all'autotolleranza e consistono in una serie di interazioni ligando-recettore coinvolte nel coordinamento di un'efficace risposta immunitaria limitando i danni collaterali a organi e tessuti. Rilevante è stato il contributo del nostro gruppo di ricerca nello studio della via PD-1/PD-L1 nell’ambito delle malattie respiratorie, osservando che questa via non è alterata solo nel cancro del polmone ma anche nelle malattie polmonari croniche come la BPCO. Attualmente, sebbene sia riconosciuto il ruolo degli inquinanti ambientali, della disfunzione mitocondriale e dell’asse PD-1/PD-L1 nella patogenesi di molte malattie respiratorie, è utile chiarire ulteriormente le interconnessioni molecolari sottostanti e i meccanismi attraverso i quali gli inquinanti potrebbero influenzare l’attività mitocondriale. integrità e checkpoint immunitari.