Neoadjuvantní léčba gBRCA-mutovaného HER2-negativního karcinomu prsu pomocí HRS-1167 a Famitinibu ± Camrelizumab

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 70 let, žena.
2. Pacientky s histologicky potvrzeným jednostranným primárním invazivním karcinomem prsu, které splňují kritéria cT0-4, N1-3, M0 nebo cT≥3, N0, M0 (nezahrnuje zánětlivý karcinom prsu).
3. Pacienti s HER-2 negativním onemocněním. HER2-negativní onemocnění bylo definováno následovně: onemocnění, jehož HER-2 je 1+ nebo negativní imunohistochemicky (IHC), nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) je negativní, pokud je IHC 2+.
4. Pacienti s patogenní zárodečnou mutací BRCA 1/2.
5. Podle kritéria RECIST 1.1 existuje alespoň jedna měřitelná objektivní léze.
6. Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Vhodné hematologické, jaterní a renální funkce (bez krevní transfuze nebo hematopoetických stimulačních faktorů do 14 dnů): 1) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l; 2) krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l; 3) Hemoglobin ≥ 90 g/l; 4) Bílé krvinky (WBC) ≥ 3,0×10^9/l a ≤15×10^9/l; 5) Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); 6) AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; 7) sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN a clearance kreatininu (CrCL) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultova rovnice); 8) Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 ​​ULN s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤1,5 ​​ULN (nedostávají antikoagulancia); 9) Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl.
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
9. 12svodové EKG: QT interval korigovaný metodou Fridericia (QTcF) < 470 msec.
10. Test moči: bílkovina v moči < 2+; Pokud je protein v moči ≥ 2+, 24hodinová kvantifikace proteinu v moči musí ukazovat protein ≤1g.
11. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol (včetně antikoncepčních opatření) po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
12. Při dobrém souladu s plánovanou léčbou jsou schopni porozumět následným postupům této studie a povzdechnout si ve formuláři informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Do studie nebyli zařazeni pacienti s některým z následujících onemocnění:

1. Historie související s rakovinou a historie léčby: 1) Bilaterální rakovina prsu; 2) Předchozí anamnéza duktálního karcinomu in situ (DCIS) nebo lobulárního karcinomu in situ (LCIS); 3) Invazivní nebo metastatický karcinom prsu v anamnéze; 4) Jakýkoli maligní nádor byl diagnostikován do 3 let před podpisem informovaného souhlasu, s výjimkou vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu; 5) Absolvoval systémovou chemoterapii, systémovou cílenou terapii a lokální radioterapii během 3 let před podpisem informovaného souhlasu; 6) dříve léčeni inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou VEGFR (jako je famitinib, sorafenib, sunitinib, regorafenib atd.) (kromě bevacizumabu); 7) předchozí léčba inhibitory PARP pro jakékoli onemocnění;
2. Rakovina prsu stadia IV podle stagingového systému AJCC, 8. vydání.
3. Zánětlivá rakovina prsu nebo ruptura prsu.
4. Existují klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány
5. Hypertenze, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací: systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg má v anamnéze hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii.
6. Krvácení stupně ≥2 podle NCI-CTCAE v5.0 se objevilo během 4 týdnů před první medikací, včetně hemoptýzy (jedna epizoda objemu hemoptýzy ≥ 2 ml), vaginálního krvácení, gastrointestinálního krvácení atd.
7. Excesivní arteriální/venózní trombóza se vyskytla během 6 měsíců před první medikací, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie atd. Pacienti s intermuskulární žilní trombózou dolních končetin, kteří byli hodnoceni jako nevyžadující antikoagulační léčbu, a ti, jejichž nástěnný trombus způsobený katetrizací vymizel a nevyžadovali medikamentózní terapii, byli zvažováni pro zařazení.
8. Neschopnost spolknout tablety normálně nebo abnormální gastrointestinální funkce, která může ovlivnit absorpci léku podle posouzení výzkumníka;
9. Příjem silného inhibitoru CYP3A4, CYP2D6, P-gp nebo BCRP od data první dávky <5násobek poločasu léčiva nebo 14 dnů; Interval mezi léčbou výše uvedenými enzymovými silnými induktory a první dávkou < 28 dní.
10. Důkaz o jakémkoli onemocnění podle posouzení zkoušejícího (např. závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně těžké systémové infekce, nekontrolovaná hypertenze, transplantace ledvin a aktivní krvácivé onemocnění, poruchy koagulace, dysfunkce krevních destiček, závažné chronické gastrointestinální onemocnění nebo pacienti s jinými závažnými zdravotními problémy podmínky);
11. podstoupili větší chirurgický zákrok jiný než invazivní diagnostické postupy, periferně zaváděný centrální katetr (PICC) nebo patologickou biopsii během 28 dnů před první dávkou nebo se u nich očekává, že během období studie podstoupí větší chirurgický zákrok;
12. Nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny;
13. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a HBV-DNA ≥500 IU/ml);
14. Infekce hepatitidou C (definovaná jako pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C [HCV-Ab] a test HCV-RNA vyšší než spodní limit testu);
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
16. Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo drog;
17. Aktivní psychiatrické poruchy (schizofrenie, velká depresivní porucha, bipolární porucha atd.) a deprese léčená antidepresivy nebyly vylučovacími kritérii.
18. Pacienti se známou alergií nebo intolerancí na studovaný lék nebo jeho pomocné látky;
19. pacientky v reprodukčním věku, které jsou těhotné nebo kojící a které v průběhu studie odmítají používat vhodnou antikoncepci;
20. Účastnil se jiných zkušebních studií během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo ne více než 5 poločasů od poslední dávky studovaného léčiva;
21. Pacienti, kteří byli zkoušejícím posouzeni jako nezpůsobilí pro studii.