EXPRESE LEF1 U PACIENTŮ S B-BUNĚČNOU CHRONICKOU LYMFOCYTÁRNÍ LEUKÉMIÍ: MARKER PRO DIAGNOSTIKU A PŘEDPOVĚĎ PŘEŽITÍ (LLC/LEF1 2024)

Malý lymfocytární lymfom/chronická lymfocytární leukemie (SLL/CLL) je nejčastější chronickou leukemií u dospělých v západních zemích. SLL/CLL je podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) klasifikován jako chronický lymfoproliferativní porucha v kategorii zralých B-buněčných nádorů a vyznačuje se neustálým hromaděním zralých B lymfocytů s charakteristickým imunofenotypem. Onemocnění může postihovat periferní krev, kostní dřeň, lymfatické uzliny a slezinu. Medián věku při diagnóze je přibližně 70 let, ačkoli asi 10 % případů se vyskytuje u mladých dospělých a muži jsou postiženi častěji než ženy. V západních zemích je incidence 2–6 případů na 100 000 obyvatel ročně a s věkem stoupá.¹ Klinický průběh CLL je velmi heterogenní: většina pacientů má indolentní průběh, který nevyžaduje terapii nebo vyžaduje odloženou léčbu s prodlouženým přežitím, zatímco jiní mají agresivní onemocnění vyžadující časnou léčbu a časté relapsy.

SLL/CLL je obvykle diagnostikován během rutinního krevního testování u asymptomatických pacientů, kteří vykazují absolutní lymfocytózu, často s Gumprechtovými stíny viditelnými na periferních krevních nátěrech (představující křehké lymfocyty poškozené během přípravy sklíčka). Diagnóza SLL/CLL je založena na přítomnosti ≥5 000/µl klonálních B lymfocytů v periferní krvi, které při průtokové cytometrii jsou CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, se slabou expresí CD20, slabou expresí CD22 a/nebo CD79b a slabou expresí povrchového imunoglobulinu s restrikcí lehkého řetězce. Diagnóza je obvykle dosažitelná imunofenotypizací periferní krve, zatímco biopsie lymfatické uzliny a/nebo biopsie kostní dřeně mohou být užitečné, když je imunofenotypizace nejednoznačná.

V diagnostickém vyšetření SLL/CLL jsou CD5, CD19, CD20, CD23 a povrchové nebo cytoplazmatické kappa/lambda lehké řetězce považovány za nezbytné markery, zatímco CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 a ROR1 slouží jako další antigeny užitečné pro diferenciální diagnostiku mezi malými B-buněčnými lymfomy/leukemiemi. Kromě hodnocení del(11q), del(13q), del(17p) a trisomie 12 jsou analýza mutací TP53 a hodnocení somatické hypermutace (SHM) variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) nezbytné pro komplexní prognostické hodnocení u SLL/CLL. Mutovaný status IGHV a status TP53 jsou zahrnuty v CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) spolu s věkem, klinickým stadiem a hladinami β2-mikroglobulinu. Hodnocení karyotypické komplexity a mutovaného stavu BTK, PLCG2 a BCL2 zůstávají žádoucími dalšími vyšetřeními v rámci cílené terapeutické strategie.

V posledních letech zlepšené porozumění patogenezi SLL/CLL objasnilo preneoplastické stavy (např. monoklonální B-buněčnou lymfocytózu), umožnilo identifikaci nových diagnostických, prognostických a prediktivních markerů, zpřesnilo stratifikaci pacientů a rozšířilo terapeutický arzenál o nové látky cílené na klíčové intracelulární signalizační dráhy. Mezi nimi několik studií prokázalo dysregulaci dráhy WNT/β-katenin v SLL/CLL. Konečným mediátorem této dráhy je LEF-1 (lymfoidní enhancer-binding factor 1), klíčový transkripční faktor regulující buněčnou proliferaci a přežití a hrající zásadní roli v lymfopoéze. LEF-1 je normálně exprimován v subpopulaci T buněk a v prekurzorech B buněk, ale je utlumen v zralých B buňkách; nicméně studie profilování genové exprese ukázaly nadměrnou expresi LEF-1 v SLL/CLL ve srovnání s normálními B buňkami. Tato exprese je detekovatelná imunohistochemicky ve vzorcích tkání, kde byla její přítomnost potvrzena. Přesto, ačkoli se exprese LEF-1 ukázala jako užitečná pro odlišení SLL/CLL od jiných indolentních B-buněčných lymfomů, její diagnostické použití zůstává omezené. Navíc subpopulace pacientů s CLL neexprimuje LEF-1 a charakteristiky těchto pacientů dosud nebyly prozkoumány.

Cílem této studie, s očekávaným zařazením až 350 pacientů s potvrzenou diagnózou SLL/CLL a dostupnými molekulárními daty při diagnóze, je přehodnotit imunohistochemickou expresi na bioptických vzorcích (nejčastěji biopsiích kostní dřeně) za účelem:

1. potvrzení skutečné pozitivity exprese LEF-1, a
2. statistického posouzení potenciálních klinických korelací mezi subpopulacemi LEF-1-pozitivními a LEF-1-negativními ve snaze identifikovat možné diagnostické, prognostické nebo terapeutické implikace.

Studie je observační, multicentrická, národní, retrospektivní/prospektivní kohorta.