LEF1-UDTRYK I B-CELLE KRONISK LYMFATISK LEUKÆMI-PATIENTER: EN MARKØR FOR DIAGNOSE OG OVERLEVELSESPRÆDIKTION (LLC/LEF1 2024)

Lille lymfocytisk lymfom/kronisk lymfatisk leukæmi (SLL/CLL) er den mest almindelige kroniske leukæmi hos voksne i vestlige lande. SLL/CLL klassificeres som en kronisk lymfoproliferativ lidelse inden for kategorien modne B-celle-neoplasier ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation og er karakteriseret ved den ubønhørlige akkumulering af modne B-lymfocytter, der udviser en særlig immunfenotype. Sygdommen kan involvere perifert blod, knoglemarv, lymfeknuder og milten. Medianalderen ved diagnose er omkring 70 år, selvom ca. 10 % af tilfældene forekommer hos unge voksne, og mænd påvirkes hyppigere end kvinder. I vestlige lande er incidensen 2-6 tilfælde pr. 100.000 indbyggere pr. år, hvilket stiger med alderen.¹ Det kliniske forløb af CLL er meget heterogent: de fleste patienter har et indolent forløb, der ikke kræver behandling eller forsinket behandling med forlænget overlevelse, mens andre præsenterer med en aggressiv sygdom, der kræver tidlig behandling og oplever hyppige tilbagefald.

SLL/CLL diagnosticeres generelt under rutinemæssig blodprøve hos asymptomatiske patienter, der udviser absolut lymfocytose, ofte med Gumprecht-skygger synlige på perifere blodudstryg (repræsenterer skrøbelige lymfocytter, der ødelægges under præparatfremstillingen). Diagnosen af SLL/CLL er baseret på tilstedeværelsen af ≥5.000/µl klonale B-lymfocytter i perifert blod, der ved flowcytometri er CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, med svag CD20-ekspression, svag CD22 og/eller CD79b, og svag overflade-immunoglobulin-ekspression med letkæde-restriktion. Diagnose opnås normalt gennem immunfenotypering af perifert blod, mens lymfeknudebiopsi og/eller knoglemarvsbiopsi kan være nyttige, når immunfenotypering er uafklaret.

I den diagnostiske udredning af SLL/CLL betragtes CD5, CD19, CD20, CD23 samt overflade- eller cytoplasmatiske kappa/lambda-letkæder som essentielle markører, mens CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 og ROR1 tjener som yderligere antigener, der er nyttige til differentialdiagnose blandt små B-celle-lymfomer/leukæmier. Udover vurdering af del(11q), del(13q), del(17p) og trisomi 12 er TP53-mutationsanalyse og evaluering af somatisk hypermutation (SHM) af immunoglobulin tungkæde-variabel region (IGHV) essentielle for en omfattende prognostisk vurdering i SLL/CLL. IGHV-mutationsstatus og TP53-status er inkluderet i CLL International Prognostic Index (CLL-IPI), sammen med alder, klinisk stadium og β2-mikroglobulinniveauer. Vurdering af karyotypisk kompleksitet og mutationsstatus for BTK, PLCG2 og BCL2 forbliver ønskværdige yderligere undersøgelser inden for en målrettet terapi-tilgang.

I de senere år har forbedret forståelse af SLL/CLL-patogenesen afklaret preneoplastiske tilstande (f.eks. monoklonal B-celle-lymfocytose), muliggjort identifikation af nye diagnostiske, prognostiske og prædiktive markører, forfinet patientstratificering og udvidet det terapeutiske arsenal med nye midler, der målretter vigtige intracellulære signalveje. Blandt disse har flere studier påvist dysregulering af WNT/β-catenin-vejen i SLL/CLL. Den endelige mediator af denne vej er LEF-1 (lymfoid forstærker-bindende faktor 1), en nøgle-transkriptionsfaktor, der regulerer celledeling og overlevelse og spiller en grundlæggende rolle i lymfopoese. LEF-1 udtrykkes normalt i en undergruppe af T-celler og i B-celle-forstadier, men undertrykkes i modne B-celler; dog har gen-ekspressionsprofileringsstudier vist overekspression af LEF-1 i SLL/CLL sammenlignet med normale B-celler. Dette udtryk kan påvises ved immunhistokemi i vævsprøver, hvor dets tilstedeværelse er blevet bekræftet. Ikke desto mindre, selvom LEF-1-ekspression har vist sig nyttig til at skelne SLL/CLL fra andre indolente B-celle-lymfomer, forbliver dens diagnostiske anvendelse begrænset. Desuden udtrykker en undergruppe af CLL-patienter ikke LEF-1, og karakteristika for disse patienter er endnu ikke blevet undersøgt.

Formålet med dette studie, med en forventet rekruttering af op til 350 patienter med en bekræftet diagnose af SLL/CLL og tilgængelige molekylære data ved diagnosen, er at revurdere immunhistokemisk ekspression på biopsiprøver (mest almindeligt knoglemarvsbiopsier) for at:

1. bekræfte faktisk LEF-1-ekspressionspositivitet, og
2. statistisk vurdere potentielle kliniske korrelationer mellem LEF-1-positive og LEF-1-negative undergrupper i et forsøg på at identificere mulige diagnostiske, prognostiske eller terapeutiske implikationer.

Studiet er observationelt, multicenter, nationalt, retrospektivt/prospektivt kohorte.