LEF1-UTTRYCK HOS PATIENTER MED B-CELLS KRONISK LYMFATISK LEUKEMI: EN MARKÖR FÖR DIAGNOS OCH ÖVERLEVNADSPROGNOS (LLC/LEF1 2024)

Småcelligt lymfocytärt lymfom/kronisk lymfatisk leukemi (SLL/CLL) är den vanligaste kroniska leukemin hos vuxna i västvärlden. SLL/CLL klassificeras som en kronisk lymfoproliferativ sjukdom inom kategorin mogna B-cellsneoplasi enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering och kännetecknas av en oupphörlig ansamling av mogna B-lymfocyter med ett distinkt immunfenotyp. Sjukdomen kan involvera perifert blod, benmärg, lymfkörtlar och mjälten. Medelåldern vid diagnos är cirka 70 år, även om cirka 10 % av fallen uppträder hos unga vuxna, och män drabbas oftare än kvinnor. I västvärlden är incidensen 2–6 fall per 100 000 invånare per år och ökar med åldern.¹ Klinisk förlopp av CLL är mycket heterogent: de flesta patienter har ett indolent förlopp som inte kräver någon behandling eller försenad behandling med lång överlevnad, medan andra har en aggressiv sjukdom som kräver tidig behandling och frekventa återfall.

SLL/CLL diagnostiseras vanligtvis vid rutinmässiga blodprov hos asymptomatiska patienter som uppvisar absolut lymfocytos, ofta med Gumprecht-skyar synliga på perifera blodutstryk (som representerar sköra lymfocyter som skadas vid preparatframställning). Diagnosen av SLL/CLL baseras på närvaron av ≥5 000/µl klonala B-lymfocyter i perifert blod, som vid flödescytometri är CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, med svag CD20-uttryck, svagt CD22 och/eller CD79b, och svagt ytimmunoglobulinuttryck med lättkedjerestriktion. Diagnos kan vanligtvis uppnås genom immunofenotypning av perifert blod, medan lymfkörtelbiopsi och/eller benmärgsbiopsi kan vara användbara när immunofenotypning är oklar.

I den diagnostiska utredningen av SLL/CLL anses CD5, CD19, CD20, CD23 och yt- eller cytoplasmatiska kappa/lambda lättkedjor vara essentiella markörer, medan CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 och ROR1 fungerar som ytterligare antigener användbara för differentialdiagnos bland små B-cellslymfom/leukemier. Utöver att bedöma del(11q), del(13q), del(17p) och trisomi 12 är TP53-mutationsanalys och utvärdering av somatisk hypermutation (SHM) av immunoglobulin tungkedjevariabelregion (IGHV) väsentliga för en omfattande prognostisk bedömning i SLL/CLL. IGHV-mutationsstatus och TP53-status ingår i CLL International Prognostic Index (CLL-IPI), tillsammans med ålder, kliniskt stadium och β2-mikroglobulinnivåer. Bedömning av karyotypisk komplexitet och mutationsstatus för BTK, PLCG2 och BCL2 förblir önskvärda ytterligare undersökningar inom ett målterapibaserat tillvägagångssätt.

Under de senaste åren har förbättrad förståelse av SLL/CLL-patogenes klargjort preneoplastiska tillstånd (t.ex. monoklonal B-cellslymfocytos), möjliggjort identifiering av nya diagnostiska, prognostiska och prediktiva markörer, förfinat patientstratifiering och utökat det terapeutiska arsenalet med nya läkemedel som riktar sig mot nyckelintracellulära signalvägar. Bland dessa har flera studier visat dysreglering av WNT/β-katenin-vägen i SLL/CLL. Den slutliga mediatorn av denna väg är LEF-1 (lymfoid förstärkar-bindande faktor 1), en nyckeltranskriptionsfaktor som reglerar celldelning och överlevnad och spelar en grundläggande roll i lymfopoes. LEF-1 uttrycks normalt i en delmängd av T-celler och i B-cellsprekursorer men tystas i mogna B-celler; dock har genuttrycksprofilering visat överuttryck av LEF-1 i SLL/CLL jämfört med normala B-celler. Detta uttryck kan detekteras med immunohistokemi i vävnadsprover, där dess närvaro har bekräftats. Trots detta, även om LEF-1-uttryck har visat användbarhet för att särskilja SLL/CLL från andra indolenta B-cellslymfom, förblir dess diagnostiska tillämpning begränsad. Dessutom uttrycker en delmängd av CLL-patienter inte LEF-1, och egenskaperna hos dessa patienter har ännu inte undersökts.

Syftet med denna studie, med en förväntad rekrytering av upp till 350 patienter med bekräftad diagnos av SLL/CLL och tillgängliga molekylära data vid diagnos, är att omvärdera immunohistokemiskt uttryck på biopsiprov (vanligast benmärgsbiopsier) för att:

1. bekräfta faktisk LEF-1-uttryckspositivitet, och
2. statistiskt bedöma potentiella kliniska korrelationer mellan LEF-1-positiva och LEF-1-negativa delmängder, i ett försök att identifiera möjliga diagnostiska, prognostiska eller terapeutiska implikationer.

Studien är observationell, multricenter, nationell, retrospektiv/prospektiv kohort.