LEF1-EXPRESSION BEI PATIENTEN MIT B-ZELLIGER CHRONISCHER LYMPHATISCHER LEUKÄMIE: EIN MARKER FÜR DIAGNOSE UND ÜBERLEBENSVORAUSSAGE (LLC/LEF1 2024)

Das kleinzellige lymphozytäre Lymphom/die chronische lymphatische Leukämie (SLL/CLL) ist die häufigste chronische Leukämie bei Erwachsenen in westlichen Ländern. SLL/CLL wird nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als chronische lymphoproliferative Erkrankung innerhalb der Kategorie der reifen B-Zell-Neoplasien eingestuft und ist durch die unaufhörliche Anhäufung reifer B-Lymphozyten mit einem charakteristischen Immunphänotyp gekennzeichnet. Die Erkrankung kann peripheres Blut, Knochenmark, Lymphknoten und die Milz betreffen. Das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt etwa 70 Jahre, obwohl etwa 10 % der Fälle bei jungen Erwachsenen auftreten, und Männer sind häufiger betroffen als Frauen. In westlichen Ländern liegt die Inzidenz bei 2–6 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und nimmt mit dem Alter zu.¹ Der klinische Verlauf der CLL ist sehr heterogen: Die meisten Patienten haben einen indolenten Verlauf, der keine Therapie oder eine verzögerte Behandlung mit längerer Überlebenszeit erfordert, während andere eine aggressive Erkrankung aufweisen, die eine frühzeitige Behandlung erfordert und häufige Rückfälle aufweist.

SLL/CLL wird in der Regel bei routinemäßigen Blutuntersuchungen bei asymptomatischen Patienten diagnostiziert, die eine absolute Lymphozytose aufweisen, oft mit sichtbaren Gumprecht-Schollen in peripheren Blutausstrichen (die zerbrechliche Lymphozyten darstellen, die während der Präparateherstellung zerstört wurden). Die Diagnose von SLL/CLL basiert auf dem Vorhandensein von ≥5.000/µl klonalen B-Lymphozyten im peripheren Blut, die in der Durchflusszytometrie CD19+, CD5+, CD23+, CD200+ sind, mit schwacher CD20-Expression, schwachem CD22 und/oder CD79b sowie schwacher Oberflächen-Immunglobulin-Expression mit Leichtkettenrestriktion. Die Diagnose ist in der Regel durch Immunphänotypisierung des peripheren Blutes möglich, während Lymphknotenbiopsie und/oder Knochenmarkbiopsie nützlich sein können, wenn die Immunphänotypisierung nicht schlüssig ist.

Bei der diagnostischen Abklärung von SLL/CLL gelten CD5, CD19, CD20, CD23 und Oberflächen- oder zytoplasmatische Kappa/Lambda-Leichtketten als wesentliche Marker, während CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 und ROR1 als zusätzliche Antigene dienen, die für die Differentialdiagnose unter kleinzelligen B-Zell-Lymphomen/Leukämien nützlich sind. Neben der Beurteilung von del(11q), del(13q), del(17p) und Trisomie 12 sind die TP53-Mutationsanalyse und die Bewertung der somatischen Hypermutation (SHM) der variablen Region der Immunglobulin-Schwerkette (IGHV) für eine umfassende prognostische Beurteilung bei SLL/CLL unerlässlich. Der IGHV-Mutationsstatus und der TP53-Status sind zusammen mit Alter, klinischem Stadium und β2-Mikroglobulin-Spiegeln im CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) enthalten. Die Beurteilung der karyotypischen Komplexität und des Mutationsstatus von BTK, PLCG2 und BCL2 bleiben wünschenswerte zusätzliche Untersuchungen im Rahmen eines zielgerichteten Therapieansatzes.

In den letzten Jahren hat ein verbessertes Verständnis der SLL/CLL-Pathogenese präneoplastische Zustände (z. B. monoklonale B-Zell-Lymphozytose) geklärt, die Identifizierung neuer diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Marker ermöglicht, die Patientenschichtung verfeinert und das therapeutische Arsenal mit neuen Wirkstoffen erweitert, die auf wichtige intrazelluläre Signalwege abzielen. Unter diesen haben mehrere Studien eine Dysregulation des WNT/β-Catenin-Signalwegs bei SLL/CLL nachgewiesen. Der letzte Mediator dieses Signalwegs ist LEF-1 (lymphoid enhancer-binding factor 1), ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der die Zellproliferation und -überlebensfähigkeit reguliert und eine grundlegende Rolle in der Lymphopoese spielt. LEF-1 wird normalerweise in einer Untergruppe von T-Zellen und in B-Zell-Vorläufern exprimiert, ist jedoch in reifen B-Zellen stillgelegt; Genexpressionsstudien haben jedoch eine Überexpression von LEF-1 bei SLL/CLL im Vergleich zu normalen B-Zellen gezeigt. Diese Expression ist durch Immunhistochemie in Gewebeproben nachweisbar, wo ihre Anwesenheit bestätigt wurde. Dennoch ist die diagnostische Anwendung von LEF-1-Expression, obwohl sie sich als nützlich erwiesen hat, um SLL/CLL von anderen indolenten B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden, nach wie vor begrenzt. Darüber hinaus exprimiert eine Untergruppe von CLL-Patienten LEF-1 nicht, und die Eigenschaften dieser Patienten wurden noch nicht untersucht.

Das Ziel dieser Studie, mit einer erwarteten Einschreibung von bis zu 350 Patienten mit einer bestätigten Diagnose von SLL/CLL und verfügbaren molekularen Daten bei Diagnosestellung, ist es, die immunhistochemische Expression an Biopsieproben (meist Knochenmarkbiopsien) neu zu bewerten, um:

1. die tatsächliche LEF-1-Expression positiv zu bestätigen, und
2. statistisch potenzielle klinische Korrelationen zwischen LEF-1-positiven und LEF-1-negativen Untergruppen zu bewerten, um mögliche diagnostische, prognostische oder therapeutische Implikationen zu identifizieren.

Die Studie ist eine Beobachtungs-, multizentrische, nationale, retrospektive/prospektive Kohortenstudie.