Klinická studie humanizovaných CD19 CAR-T buněk s TLR2 pro léčbu dospělých pacientů s B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií/lymfomem, kteří jsou intolerantní k intenzivní chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

1. Nově léčení pacienti s akutní B-lymfocytární leukémií/lymfomem, u kterých bylo klinicky stanoveno, že nemohou tolerovat silnou chemoterapii;
2. věk 18–80 let (včetně hraničních hodnot), mohou být muži i ženy;
3. fyzický stav podle Americké východní skupiny pro spolupráci v onkologii (ECOG) byl 0–2 body;
4. pozitivní CD19 potvrzené průtokovou cytometrií a/nebo histopatologií;
5. očekávané přežití od data podepsání informovaného souhlasu je více než 3 měsíce;
6. u žen v reprodukčním věku byl během screeningového období test na lidský choriový gonadotropin (HCG) negativní a souhlasí s používáním antikoncepce po dobu alespoň 1 roku po infuzi; u mužů, jejichž partnerka je plodná, musí subjekty souhlasit s používáním účinné bariérové antikoncepční metody po dobu alespoň 1 roku po infuzi;
7. hlavní tkáně a orgány pacienta fungují dobře: (1) funkce jater: ALT/AST < 3× horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin ≤ 34,2 µmol/l; (2) funkce ledvin: clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultova metoda) ≥ 60 ml/min; (3) funkce plic: saturace kyslíkem ≥ 95 % a žádná aktivní plicní infekce; (4) funkce srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; nebyla zjištěna velká akumulace perikardiální tekutiny, žádné klinicky významné abnormality na EKG;

Kritéria pro vyloučení:

1. těžká srdeční nedostatečnost, ejekční frakce levé komory < 50 %;
2. anamnéza závažného poškození plicní funkce;
3. kombinace s jinými pokročilými maligními nádory;
4. v období 4 týdnů před zařazením do studie došlo k závažné infekci, která nemohla být účinně kontrolována;
5. trpí závažnými autoimunitními onemocněními nebo onemocněními z nedostatku imunity;
6. aktivní hepatitida (kvantitativní HBV DNA > 500 IU/ml nebo pozitivní test na HCV ribonukleovou kyselinu [HCV RNA]);
7. infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo infekce syfilis;
8. anamnéza těžké alergie na biologické produkty (včetně antibiotik), protilátky nebo cytokiny, alergie na makromolekulární biologické léky;
9. u pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (GvHD) přetrvávaly akutní reakce štěpu proti hostiteli jeden měsíc po vysazení imunosupresiv;
10. v těhotenství (pozitivní test na těhotenství v moči/krvi) nebo kojící ženy; muži nebo ženy plánující početí během následujících 1 roku; nezaručeno používání účinné antikoncepce (kondomy nebo antikoncepční přípravky apod.) během 1 roku po zařazení do studie;
11. anamnéza klinicky významných onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, paréza, ztráta řeči, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom;
12. trpí duševním onemocněním;
13. pacient zneužívá návykové látky/je závislý;
14. užívání zakázaných léků. (1) Hormony: během 7 dnů před odběrem leukocytů nebo během 72 hodin před podáním CD19 CAR-T terapeutická dávka kortikosteroidů (definována jako prednison nebo ekvivalent > 20 mg/den). Je však povoleno používání fyziologických substitucí, topických a inhalačních steroidů. (2) Chemoterapie: záchranná chemoterapie byla podána během 2 týdnů před odběrem bílých krvinek. (3) Alogenní buněčná terapie: infuze donorových lymfocytů byla podána během 4 týdnů před odběrem bílých krvinek. (4) Léčba GVHD: anti-GVHD léčba byla podána během 4 týdnů před infuzí CD19 CAR T buněk. (5) Alemtuzumab byl použit během 6 měsíců před odběrem bílých krvinek nebo kladribin nebo klofarabin během 3 měsíců.