O(6)-Benzylguanin a karmustin v léčbě pacientů se solidními nádory

CÍLE: I. Stanovit biochemickou modulační dávku l O6-benzylguaninu (BG), definovanou jako dávku, při které se základní aktivita O6-alkylguanin DNA alkyltransferázy (AGT) v cirkulujících periferních krevních mononukleárních buňkách (PBMC) sníží o více než 90 % v r. pacientů s pokročilými solidními nádory 2 hodiny po infuzi BG. II. Určete biochemickou modulační dávku t/18 (BMDt/18) BG, definovanou jako dávku, při které aktivita AGT v lidské metastatické nádorové tkáni klesne na nedetekovatelné úrovně 18 hodin po infuzi BG. III. Určete maximální tolerovanou dávku karmustinu (BCNU) při podávání s BG při BMDt/18 u těchto pacientů. IV. Určete toxicitu BG a BCNU u těchto pacientů. V. Určete farmakokinetické parametry BG podávané při BMDt/18 a určete jakékoli účinky BCNU na farmakokinetiku BG. VI. Vyhodnoťte jakoukoli protinádorovou odpověď u pacientů s metastatickými solidními nádory léčených tímto režimem. VII. Určete účinek nižších, častějších bolusových dávek nebo kontinuální infuze BG na depleci aktivity AGT v PBMC a nádorové tkáni u těchto pacientů. VIII. Stanovte farmakokinetiku BG v nižších, častějších bolusových dávkách nebo kontinuální infuzi.

Přehled: Toto je studie eskalace dávky 06-benzylguaninu (BG) a karmustinu (BCNU). Pacienti dostávají BG IV po dobu 1 hodiny během týdne 1 a poté BG IV po dobu 1 hodiny následovanou o 1 hodinu později BCNU IV po dobu 1 hodiny během týdne 3. Kurzy se opakují každých 6 týdnů při absenci progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Skupiny 1-3 pacientů dostávají eskalující dávky BG, dokud není stanovena biochemická modulační dávka 1 (BMDl). BMDl je definována jako dávka, při které se základní aktivita O6-alkylguanin DNA alkyltransferázy (AGT) v cirkulujících mononukleárních buňkách periferní krve sníží o více než 90 % za 2 hodiny po infuzi BG. Skupiny 3 pacientů dostávají eskalující dávky BG počínaje BMDl, dokud není stanovena biochemická modulační dávka t/2 (BMDt/2). BMDt/2 je definována jako dávka, při které se aktivita AGT v lidské metastatické nádorové tkáni sníží o více než 90 % 2 hodiny po infuzi BG. Skupiny 3 pacientů dostávají eskalující dávky BG počínaje BMDt/2, dokud není stanovena biochemická modulační dávka t/18 (BMDt/18). BMDt/18 je definována jako dávka, při které aktivita AGT v lidské metastatické nádorové tkáni klesá na nedetekovatelné úrovně 18 hodin po infuzi BG. Pacienti pak dostávají BG IV po dobu 1 hodiny a o hodinu později BCNU IV po dobu 1 hodiny během týdne 1. Kurzy se opakují každých 6 týdnů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Skupiny 3-6 pacientů dostávají eskalující dávky BCNU v kombinaci s BG při BMDt/18, dokud není stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) BCNU. MTD BCNU je definována jako dávka předcházející dávce, při které 2 nebo více ze 6 pacientů pociťuje toxicitu omezující dávku. Skupina 3 pacientů dostává BG IV během 2 minut a další kohorta 3 pacientů dostává BG IV během 24 hodin. Další kohorta 6 pacientů dostává BG IV po dobu 24 hodin a BCNU IV po dobu 1 hodiny počínaje 2 hodinami v infuzi BG během týdne 3.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Celkem 51 pacientů bude pro tuto studii nashromážděno během 36 měsíců.