O(6)-bentsyyliguaniini ja karmustiini potilaiden hoidossa, joilla on kiinteitä kasvaimia

TAVOITTEET: I. Määritä O6-bentsyyliguaniinin (BG) biokemiallinen modulaatioannos l, joka määritellään annokseksi, jolla lähtötason O6-alkyyliguaniini-DNA-alkyylitransferaasin (AGT) aktiivisuus kiertävissä perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) laskee yli 90 % potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain 2 tuntia VS-infuusion jälkeen. II. Määritä VS:n biokemiallinen modulaatioannos t/18 (BMDt/18), joka määritellään annoksena, jolla AGT-aktiivisuus ihmisen metastaattisessa kasvainkudoksessa laskee havaitsemattomalle tasolle 18 tunnin kuluttua VS-infuusion jälkeen. III. Määritä suurin siedetty karmustiiniannos (BCNU), kun sitä annetaan näille potilaille VS:n kanssa BMDt/18:ssa. IV. Määritä BG:n ja BCNU:n toksisuus näillä potilailla. V. Määritä BMDt/18:ssa annetun VS:n farmakokineettiset parametrit ja määritä BCNU:n vaikutukset VS-farmakokinetiikkaan. VI. Arvioi kaikki kasvainten vastaiset vasteet potilailla, joilla on metastaattisia kiinteitä kasvaimia ja joita hoidetaan tällä hoito-ohjelmalla. VII. Määritä pienempien, useammin annettujen bolusannosten tai jatkuvan verensokeriinfuusion vaikutus AGT-aktiivisuuden vähenemiseen PBMC:ssä ja kasvainkudoksessa näillä potilailla. VIII. Selvitä VS:n farmakokinetiikka pienemmillä, useammin annetuilla bolusannoksilla tai jatkuvalla infuusiolla.

YHTEENVETO: Tämä on 06-bentsyyliguaniinin (BG) ja karmustiinin (BCNU) annosten nostotutkimus. Potilaat saavat BG IV:tä yli 1 tunnin ajan viikolla 1 ja sitten BG IV:tä 1 tunnin ajan, minkä jälkeen 1 tunnin kuluttua BCNU IV:tä 1 tunnin ajan viikolla 3. Kurssit toistetaan kuuden viikon välein, jos sairauden etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta ei esiinny. 1-3 potilaan kohortit saavat kasvavia annoksia VS:tä, kunnes biokemiallinen modulaatioannos l (BMDl) on määritetty. BMDl määritellään annokseksi, jolla lähtötason O6-alkyyliguaniini-DNA-alkyylitransferaasin (AGT) aktiivisuus kiertävissä perifeerisen veren mononukleaarisoluissa laskee yli 90 % 2 tunnin kuluttua VS-infuusion jälkeen. Kolmen potilaan kohortit saavat kasvavia VS-annoksia alkaen BMDl:stä, kunnes biokemiallinen modulaatioannos t/2 (BMDt/2) on määritetty. BMDt/2 määritellään annokseksi, jolla AGT-aktiivisuus ihmisen metastaattisessa kasvainkudoksessa laskee yli 90 % 2 tunnin kuluttua VS-infuusion jälkeen. Kolmen potilaan kohortit saavat kasvavia VS-annoksia alkaen BMDt/2:sta, kunnes biokemiallinen modulaatioannos t/18 (BMDt/18) on määritetty. BMDt/18 määritellään annokseksi, jolla AGT-aktiivisuus ihmisen metastaattisessa kasvainkudoksessa laskee havaitsemattomille tasoille 18 tunnin kuluttua VS-infuusion jälkeen. Potilaat saavat sitten BG IV:tä 1 tunnin ajan ja 1 tunnin kuluttua BCNU IV:n yli 1 tunnin ajan viikolla 1. Kurssit toistetaan 6 viikon välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. 3–6 potilaan kohortit saavat kasvavia annoksia BCNU:ta yhdistettynä verensokeriin BMDt/18:ssa, kunnes BCNU:n suurin siedetty annos (MTD) on määritetty. BCNU:n MTD määritellään annokseksi, joka edeltää sitä, jolla kahdella tai useammalla 6 potilaasta ilmenee annosta rajoittavaa toksisuutta. Kolmen potilaan kohortti saa verensokerin IV 2 minuutin ajan ja toinen 3 potilaan kohortti BG IV 24 tunnin ajan. Ylimääräinen 6 potilaan kohortti saa verensokeriinfuusiota 24 tunnin ajan ja BCNU IV 1 tunnin ajan alkaen 2 tunnin BG-infuusiota viikolla 3.

ARKISTETTU KERTYMINEN: Yhteensä 51 potilasta kertyy tähän tutkimukseen 36 kuukauden aikana.