O(6)-bencilguanina y carmustina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos

OBJETIVOS: I. Determinar la dosis de modulación bioquímica l de O6-bencilguanina (BG), definida como la dosis a la que la actividad basal de O6-alquilguanina ADN alquiltransferasa (AGT) en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) circulantes disminuye en más del 90% en pacientes con tumores sólidos avanzados 2 horas después de la infusión de BG. II. Determinar la dosis de modulación bioquímica t/18 (BMDt/18) de BG, definida como la dosis a la que la actividad de AGT en tejido tumoral metastásico humano disminuye a niveles indetectables 18 horas después de la infusión de BG. tercero Determinar la dosis máxima tolerada de carmustina (BCNU) cuando se administra con BG en la DMOt/18 en estos pacientes. IV. Determinar las toxicidades de BG y BCNU en estos pacientes. V. Determinar los parámetros farmacocinéticos de BG administrados en el BMDt/18 y determinar cualquier efecto de BCNU en la farmacocinética de BG. VI. Evaluar cualquier respuesta antitumoral en pacientes con tumores sólidos metastásicos tratados con este régimen. VIII. Determinar el efecto de dosis en bolo más bajas y más frecuentes o una infusión continua de BG sobre el agotamiento de la actividad de AGT en PBMC y tejido tumoral en estos pacientes. VIII. Determinar la farmacocinética de BG en dosis de bolo más bajas y más frecuentes o infusión continua.

ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis de 06-bencilguanina (BG) y carmustina (BCNU). Los pacientes reciben BG IV durante 1 hora durante la semana 1 y luego BG IV durante 1 hora seguido 1 hora más tarde por BCNU IV durante 1 hora durante la semana 3. Los cursos se repiten cada 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cohortes de 1-3 pacientes reciben dosis crecientes de BG hasta que se determina la dosis de modulación bioquímica 1 (BMD1). La DMO1 se define como la dosis a la que la actividad basal de O6-alquilguanina ADN alquiltransferasa (AGT) en las células mononucleares de sangre periférica circulantes disminuye en más del 90 % 2 horas después de la infusión de BG. Cohortes de 3 pacientes reciben dosis crecientes de BG comenzando en la BMD1 hasta que se determina la dosis de modulación bioquímica t/2 (BMDt/2). La BMDt/2 se define como la dosis a la que la actividad de AGT en tejido tumoral metastásico humano disminuye en más del 90 % 2 horas después de la infusión de BG. Cohortes de 3 pacientes reciben dosis crecientes de BG comenzando en BMDt/2 hasta que se determina la dosis de modulación bioquímica t/18 (BMDt/18). La BMDt/18 se define como la dosis a la que la actividad de AGT en tejido tumoral metastásico humano disminuye a niveles indetectables 18 horas después de la infusión de BG. Luego, los pacientes reciben BG IV durante 1 hora, seguido 1 hora más tarde por BCNU IV durante 1 hora durante la semana 1. Los cursos se repiten cada 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de BCNU combinadas con BG en el BMDt/18 hasta que se determina la dosis máxima tolerada (DMT) de BCNU. La MTD de BCNU se define como la dosis anterior a la que 2 o más de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis. Una cohorte de 3 pacientes recibe BG IV durante 2 minutos y otra cohorte de 3 pacientes recibe BG IV durante 24 horas. Una cohorte adicional de 6 pacientes recibe BG IV durante 24 horas y BCNU IV durante 1 hora comenzando 2 horas después de la infusión de BG durante la semana 3.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 51 pacientes para este estudio durante 36 meses.