固形腫瘍患者の治療における O(6)-ベンジルグアニンとカルムスチン

目的: I. O6-ベンジルグアニン (BG) の生化学的調節用量 l を決定します。これは、循環末梢血単核球 (PBMC) におけるベースライン O6-アルキルグアニン DNA アルキルトランスフェラーゼ (AGT) 活性が 90% 以上減少する用量として定義されます。 BG注入後2時間の進行固形腫瘍患者。 II. BG の生化学的調節用量 t/18 (BMDt/18) を決定します。これは、BG 注入後 18 時間でヒト転移性腫瘍組織における AGT 活性が検出不可能なレベルまで低下する用量として定義されます。 Ⅲ． これらの患者に BMDt/18 で BG を投与した場合のカルムスチン (BCNU) の最大耐用量を決定します。 IV. これらの患者におけるBGおよびBCNUの毒性を判定する。 Ｖ．ＢＭＤｔ／１８で投与されたＢＧの薬物動態パラメータを決定し、ＢＧの薬物動態に対するＢＣＮＵの影響を決定する。 VI. このレジメンで治療を受けた転移性固形腫瘍患者の抗腫瘍反応を評価します。 VII. これらの患者の PBMC および腫瘍組織における AGT 活性の枯渇に対する、より低頻度でより頻繁なボーラス投与または BG の持続注入の影響を確認します。 Ⅷ. より低頻度でより頻繁なボーラス投与または持続注入における BG の薬物動態を決定します。

概要: これは、α6-ベンジルグアニン (BG) とカルムスチン (BCNU) の用量漸増研究です。 患者は、第 1 週目に 1 時間かけて BG IV を受け、次に第 3 週目に 1 時間かけて BG IV を受け、その 1 時間後に 1 時間かけて BCNU IV を受けます。疾患の進行または許容できない毒性がない場合、コースは 6 週間ごとに繰り返されます。 １～３人の患者からなるコホートは、生化学的調節用量１（ＢＭＤ１）が決定されるまで、漸増用量のＢＧを受ける。 ＢＭＤ１は、循環末梢血単核球におけるベースラインＯ６−アルキルグアニンＤＮＡアルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＴ）活性が、ＢＧ注入２時間後に９０％を超えて減少する用量として定義される。 ３人の患者のコホートは、ＢＭＤ１から開始して生化学的調節用量ｔ／２（ＢＭＤｔ／２）が決定されるまで漸増用量のＢＧを受ける。 BMDt/2 は、BG 注入後 2 時間でヒト転移性腫瘍組織における AGT 活性が 90% 以上減少する用量として定義されます。 3人の患者からなるコホートは、BMDt/2から開始して生化学的調節用量t/18(BMDt/18)が決定されるまで漸増用量のBGを受ける。 BMDt/18 は、BG 注入後 18 時間でヒトの転移性腫瘍組織における AGT 活性が検出不可能なレベルまで低下する用量として定義されます。 その後、患者は第 1 週に 1 時間かけて BG IV を受け、その 1 時間後に 1 時間かけて BCNU IV を受けます。 疾患の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 6 週間ごとに繰り返されます。 3～6人の患者からなるコホートは、BCNUの最大耐用量（MTD）が決定されるまで、BMDt/18でBGと組み合わせたBCNUの漸増用量を受けます。 BCNU の MTD は、6 人の患者のうち 2 人以上が用量制限毒性を経験する用量に先行する用量として定義されます。 3 人の患者からなるコホートは 2 分間にわたって BG IV を受け、別の 3 人の患者からなるコホートは 24 時間にわたって BG IV を受けます。 6人の患者からなる追加コホートは、第3週にBG注入の2時間後から24時間かけてBG IVを受け、BCNU IVを1時間かけて受けます。

予測される獲得数: この研究では、36 か月にわたって合計 51 人の患者が獲得される予定です。